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細胞が絡み合った DNA をきちんとした染色体に詰め込むしくみ


人間の細胞は、その核内に 2 メートルのらせん状の DNA を持っており、染色体である 46 個の細い二重らせん分子に分割されています。ほとんどの場合、その DNA は絡み合った毛糸の玉のように見えます。しかし、その乱雑さは、細胞がその遺伝物質のコピーを作成して 2 つに分裂しなければならない有糸分裂中に問題を引き起こします。準備として、染色体の最もよく知られている形である密集したソーセージのような棒状体に DNA を詰め込むことによって整理します。科学者たちは何十年もの間、顕微鏡でそのプロセスを観察してきました。DNA は凝縮して個別の単位に編成され、徐々に短くなったり広くなったりします。しかし、ゲノムがその構造内でどのように折り畳まれるのか (単純に収縮するだけではないことは明らかです) は謎のままです。マサチューセッツ大学医学部の生化学者である Job Dekker 氏は、「これは本当に遺伝学の核心であり、常に大きな謎であった遺伝の基本的な側面です」と述べています。

このパズルを解くために、デッカーはマサチューセッツ工科大学の生物物理学者であるレオニード・マーニーと、スコットランドのエジンバラ大学の生物学者であるウィリアム・アーンショーとチームを組みました。彼らとその同僚は、細胞分裂中に凝縮した染色体がどのように形成されるかを理解するために、イメージング、モデリング、およびゲノム技術を組み合わせて使用​​しました。最近 Science に掲載された彼らの結果 ジャーナルの今日の問題で ヨーロッパ チームによって報告された実験的証拠によって部分的に確認され、2 つのタンパク質複合体が DNA をらせん状の背骨に沿ったループの密な配列に順次編成する様子を描きます。

研究者たちは、染色体に関する分単位のデータを収集しました。顕微鏡を使用して染色体がどのように変化したかを確認し、Hi-C と呼ばれる技術を使用して、ゲノム内の配列のペアが互いに相互作用する頻度のマップを提供します。次に、そのデータと一致するように高度なコンピューター シミュレーションを生成し、染色体が凝縮するときにたどった 3 次元経路を計算できるようにしました。

彼らのモデルは、有糸分裂に至る過程で、コンデンシン II と呼ばれるリング状のタンパク質分子が、2 つの接続されたモーターで構成され、DNA に到達することを突き止めました。それぞれのモーターはストランドに沿って反対方向に動き、互いにくっついたままループを形成します。モーターが動き続けると、そのループはどんどん大きくなります。 (Mirny は、コンピュータの電源コードの一部を両手で握り締め、指関節と指関節を持ち、コードのループを押し込むことで、プロセスを実演しました。) これらの数万のタンパク質分子が機能するにつれて、一連のループが発生します。各ループの基部に位置するリング状タンパク質は、ループが発する中央の足場を作成し、染色体全体が短くなり、硬くなります.

これらの結果は、DNA がどのようにパッケージ化されるかについての以前の提案であるループ押し出しのアイデアを支持するものでした。 (Mirny によれば、ループの押し出しは、複製された染色体が結び付いたりもつれたりするのを防ぐ役割も担っている。ループ構造のメカニズムは、姉妹染色分体が互いに反発する原因となる。)ループ押し出し仮説の詳細をさらに詳しく説明します。

約 10 分後、染色体を一緒に保持している核膜が壊れ、2 つ目の環状モータータンパク質であるコンデンシン I が DNA にアクセスできるようになりました。これらの分子は、すでに形成されたループに対してループ押出を実行し、それぞれを平均して約 5 つの小さなループに分割しました。このようにループを入れ子にすることで、染色体をより狭くすることができ、最初のループが混合または相互作用するのに十分な大きさに成長するのを防ぎました.

約 15 分後、これらのループが形成されると、Hi-C データは、研究者がさらに予想外のことを発見したことを示しました。通常、DNA のストリングに沿って近接して配置された配列は相互作用する可能性が最も高く、離れた配列は相互作用する可能性が低くなります。しかし、チームの測定結果は、「物事が円を描くように戻ってきた」ことを示した、と Mirny 氏は述べた。つまり、シーケンス間の距離がさらに大きくなると、再び相互作用する可能性が高くなります。 「このデータを一目見ただけで、このようなことは今まで見たことがないことは明らかでした」と彼は言いました。彼のモデルは、フランスのシャンボール城で発見された有名なレオナルドの階段のように、コンデンシン II 分子がらせん状の足場に集合したことを示唆していました。 DNA のネストされたループは、らせん状の足場からステップのように放射状に広がり、染色体を特徴付ける円筒形の構成にぴったりと詰め込まれています。

「つまり、この 1 つのプロセスで 3 つの問題が即座に解決されます」と Mirny 氏は言います。 「足場を作る。染色体を直線的に並べます。そして、細長い物体になるように圧縮します。」

「これは私たちにとって本当に驚きでした」と Dekker 氏は述べています。これは、らせん軸に沿ったループの回転を観察したことがなかっただけでなく、この発見がより根本的な議論に利用されたからです。つまり、染色体はただの一連のループなのか、それともらせん状になっているのか?もしそれらがらせん状になっているとすれば、それは染色体全体がねじれてコイルになっているのか、それとも内部の足場だけがねじれているのでしょうか? (新しい研究は後者を指し示しています。研究者は、前者のらせん関連の仮説を実験的アーティファクト、過度のらせん形成を促進する方法で染色体を分離した結果によるものと考えています。)年です」とデッカーは言いました。

ハーバード大学の分子生物学者である Nancy Kleckner は、次のように述べています。 「これらの後期段階で染色体がどのように編成されているかを理解する別の時代に私たちを連れて行きます。」



この分野の他の専門家は、これらの結果はそれほど驚くべきものではないと考えており、代わりに、その研究が提供した詳細についてより注目に値すると考えています.フランスのソルボンヌ大学の生物物理学者であるジュリアン・モジコナッチによれば、研究者たちが説明した一般的な染色体アセンブリのヒントは、すでに「空中」にありました。彼によると、研究のより新しい側面は、時間の関数としての研究者の Hi-C データのコレクションにあり、これにより、ループやヘリカル ターンのサイズなどの特定の制約を正確に特定することができました。 「これは、人々が何を考えていたかを初めて見ることを可能にする技術的な力作だと思います」と彼は言いました.

それでも、デッカーは、コンデンシンがこのプロセスに関与していることは以前から知られていましたが、彼のグループが「細胞が染色体を折りたたむために使用する分子の手」のより具体的な役割を特定したという事実にもかかわらず、科学者はまだそうしていないと警告しました。

「コンデンシンが有糸分裂染色体をこのように組織している場合、どのようにしてそうするのですか?」オックスフォード大学の生化学者であり、ループ押出仮説のパイオニアである Kim Nasmyth は次のように述べています。 「分子機構が解明されるまで、コンデンシンが本当にこれらすべてを動かしているのかどうかは、はっきりとは言えません。」

そこに、ドイツの欧州分子生物学研究所の生化学者である Christian Häring と、オランダのデルフト工科大学の生物物理学者 (Job Dekker とは無関係) の Cees Dekker が登場します。昨年、彼らとその同僚は、コンデンシンが試験管内で DNA に沿って移動することを初めて直接実証しました。そして今日の Science 号では 、彼らは、分離されたコンデンシン分子がリアルタイムで酵母の DNA のループを押し出すのを目撃したと報告しました。 「ついに、これが起こっていることの視覚的証拠を手に入れました」とヘリングは言いました。

そしてそれは、Mirny と彼のチームが予測したより大きなループの形成とほぼ同じように起こった — in vitro 実験では、ループが非対称に形成されたことを除いて、コンデンシンは DNA に着地し、片側だけからそれを巻き込んだ。ミルニーが最初に想定した両方向よりも。 (実験には酵母由来のコンデンシンが含まれており、一度に 1 つの分子しか調べていなかったため、Mirny のモデルの他の側面、つまり入れ子になったループとらせん状の足場を確認することも反論することもできませんでした。)

研究者がその生化学を完全に解き明かし、染色体がどのように巻き戻されるかについて同様の研究を行った後、Job Dekker と Mirny は、自分たちの研究がさまざまな実用的および理論的応用に役立つと考えています。 1つには、この研究は潜在的ながん治療に情報を与える可能性があります。がん細胞は急速かつ頻繁に分裂するため、「そのプロセスについて私たちが知っていることは、それらの種類の細胞を特異的に標的とするのに役立ちます」と Dekker 氏は述べた。

また、分裂していない細胞の染色体で何が起こっているかを知る窓を提供することもできます. 「それは、細胞が染色体を使って行う他のすべてのことに対して、より広い意味を持っていると私は信じています」とJob Dekkerは言いました。彼と彼の同僚が研究しているコンデンシンには、コヒーシンと呼ばれる近縁種があり、DNA が圧縮されていない場合でも、ゲノムを編成し、ループを作成するのに役立ちます。その折りたたみプロセスは、遺伝子発現に影響を与える可能性があります。ループの押し出しは基本的に、成長または縮小するループの基部で遺伝子座のペアを、しかし短時間ではありますが一緒にします。これは、遺伝子調節中に遺伝子が配置されている可能性のある調節要素と物理的に接触しなければならない場合に、非常によく起こる可能性があります。染色体に沿ってかなり離れています。 「私たちは今、このプロセスを研究するための非常に強力なシステムを手に入れました」と Dekker 氏は述べています。

カリフォルニア大学サンフランシスコ校のポスドク研究員で、以前は Mirny の研究室で働いていた Geoff Fudenberg は、次のように付け加えています。有糸分裂中に染色体がこのような「劇的な移行」をどのように経るかを理解することで、細胞が分裂しておらず、特定の活動や行動があまり明確でないときに、染色体が「表面の下」で何をしているのかについても多くのことが明らかになる可能性がある.

Mirny は、このタイプの折り畳みは、形状や構造の活発な変化を伴う細胞内の他のプロセスへの洞察も提供できると指摘しています。タンパク質は主に相互作用によって折り畳まれますが、モーター プロセスによって細胞質に細胞骨格が作られます。 「今、私たちは染色体がその中間にある可能性があることに気づきました」とミルニーは言いました。 「これらのタイプのアクティブなシステムが自己組織化して複雑なパターンと重要な構造を作り出す方法をよりよく理解する必要があります。」

それが可能になる前に、研究者は、Job Dekker が「すばらしいパズル」と呼んだものに対して提案した解決策を確認し、具体化する必要があります。 Kleckner も大きな期待を寄せています。 「この研究は、何が起こっているのかについてのまったく新しい考え方の基礎を築きます」と彼女は言いました.



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