>> 自然の科学 >  >> 生き物

生物学者は強力なミトコンドリアの未知の力を発見


真核細胞内に見られるすべてのオルガネラの中で、DNA を保護する核が最もよく知られているかもしれませんが、ミトコンドリアは確かにそれほど遅れていません。ミトコンドリアは、細胞質に浮かぶ豆の形をした構造としてよく知られており、ほとんどの代謝プロセスの燃料であるアデノシン三リン酸 (ATP) を生成するため、ほぼ必然的に細胞の「発電所」と呼ばれています。 1 世紀以上にわたり、生物学者は、エネルギー生産が唯一の役割であると信じていました。

しかし、ミトコンドリアのその単純な図は、驚くほど不完全であることが判明しています.

ミトコンドリアは教科書では静的で均一に見えるかもしれませんが、研究者が早くから認識していたように、実際には細胞小器官は融合 (結合して伸長する) と分裂 (分裂して収縮する) のサイクルを通じて絶えず形状を変化させます。それらは、細胞全体に張り巡らされた非常に動的で寿命の短い管状ネットワークを形成します。最近、ミトコンドリアは、エネルギー供給者としての仕事に間接的にのみ関連するシグナル伝達および調節機能も実行することが明らかになりました.過去数年間の研究により、幹細胞の重要な役割の 1 つは、幹細胞の発生と最終的な役割を制御することにあることが明らかになりました.

現在、カナダのオタワ大学の科学者は、ミトコンドリアの変形形状が神経発生、ニューロンの発達に強力に影響するという証拠を提供しています.この発見を行うにあたり、科学者たちはオルガネラの形状遷移とシグナル伝達機能の実行方法との関連性をまとめました。

ミトコンドリアシグナル

ミトコンドリアがより広いレパートリーを持っているという最初のヒントは、1990 年代半ばに現れました。ある初期の研究では、エモリー大学とミネソタ大学の研究者が、成長と発達の正常な部分として組織から細胞を排除するプログラムされた細胞死のプロセスであるアポトーシスを調査しました。彼らは、シトクロム c (ATP 産生に不可欠なタンパク質) がこのプロセスに重要であることを発見しました。彼らの研究はまた、少なくとも原則として、ミトコンドリアが周囲の細胞質に収容したシトクロム c を放出することによって細胞死を引き起こすことができる可能性があることを示しました.

ノースウェスタン大学の生化学および分子生物学の教授である Navdeep Chandel によると、これは非常に重要なことでした。これはミトコンドリア生物学にとって重要な瞬間であり、オルガネラが他の細胞プロセスを制御するシグナルを生成できることが示唆されたためです.

この研究は、当時シカゴ大学にいたシャンデルと彼の同僚に、ミトコンドリアが他のシグナルも放出できるかどうかを調べるよう促した。これらの調査により、数年後、ミトコンドリアが ATP を生成する際に放出する活性酸素種 (ROS) (過酸化物、一重項酸素、ヒドロキシルラジカルなどの酸素を含む不安定な分子) に関する発見につながりました。彼らは、酸素欠乏条件下で、ミトコンドリアがより高いレベルの ROS を生成し、過剰な分子が細胞質に出て、細胞の生存を助けるタンパク質の発現を助けることを観察しました.

それ以来、シャンデルらは、ミトコンドリア ROS シグナル伝達が多様なプロセスにおいて重要であることを示してきました。明らかになった重要な役割の 1 つは、血液細胞や脂肪細胞、そして最近ではニューロンなど、さまざまな種類の幹細胞の分化を促進することです。

幹細胞運命のドライバー

幹細胞の場合、エネルギーを生成する主な手段は、ほとんどの成熟した特殊な細胞が好むミトコンドリア依存の方法である酸化的リン酸化ではなく、細胞質で ATP を生成するプロセスである解糖です。細胞がこのように異なる理由はわかっていません。各プロセスの速度または副産物に関係している可能性があります。しかし、理由が何であれ、長い間、その違いが幹細胞におけるミトコンドリアの役割を覆い隠していたと、オタワ大学の細胞生物学者 Mireille Khacho は言います。

幹細胞は、永久に「自己再生」するか、新しい細胞に取って代わることができます。しかし、代わりに特定の系統に分化すると、主要な燃料源が解糖から酸化的リン酸化にシフトします。後者のプロセスはより多くの ATP を生成するため、科学者は当初、細胞の変換には、変換を必要とする高いエネルギー要件が必要であると考えていました.

しかし、この考え方は 2010 年代初頭に変化し始めました。そのとき、一握りの論文からの発見により、代謝モードが細胞の運命に関する決定に直接影響を与える可能性があることが示唆されました.

2011 年の重要な論文の 1 つで、研究者は成体細胞を再プログラムして人工多能性幹細胞にする方法を研究しました。人工多能性幹細胞は、胚性幹細胞と同様に増殖し、ほぼすべての細胞型に成熟することができます。彼らは、この変換が起こるためには、細胞が酸化的リン酸化から解糖へと移行しなければならないことを明らかにしました。さらに、彼らは、ミトコンドリアのエネルギー生産に関与するタンパク質の発現が、多能性に関与するタンパク質の発現が増加する前に減少することを観察しました。これは、代謝スイッチが細胞の形質転換を開始するものである可能性を示しています。

アリゾナ州フェニックスにあるメイヨー クリニックのミトコンドリア研究者であり、その共著者の 1 人である Clifford Folmes は、その発見まで、ほとんどの幹細胞生物学者は、細胞の同一性遷移を制御する遺伝的およびエピジェネティックな修飾に注目していたと述べています。勉強。しかし、その論文や同様の論文は、ミトコンドリア機能の変化が実際にはプロセスの主要な要因である可能性があることを主張しています.

神経発生における役割の特定

ミトコンドリアが細胞の再プログラミングを制御している可能性があるという発見により、Khacho と彼女のオタワ大学のポスドク アドバイザーである Ruth Slack は、神経幹細胞におけるオルガネラの役割をさらに調査するようになりました。

ミトコンドリアが脳機能にとって重要であることはすでに十分な証拠で示唆されています。神経発達障害は多くのミトコンドリア障害の一般的な結果であるだけでなく、人間と動物の両方でのいくつかの研究は、ミトコンドリアの融合と分裂の欠陥を自閉症などの神経発達障害と関連付けています。アルツハイマー病や筋萎縮性側索硬化症 (ALS) などの神経変性疾患。

2016 年、Slack、Khacho、および彼らの同僚は、ミトコンドリアの形状変化が神経幹細胞の運命、自己再生または分化の決定の重要な調節因子であるという最初の証拠を報告しました。マウスの融合および分裂機構の重要なタンパク質をコードする遺伝子を削除することにより、融合タンパク質の欠乏が神経幹細胞の自己補充能力を低下させ、細胞がニューロンになることを促進することを発見しました。一方、分裂タンパク質の喪失は、幹細胞の自己再生を刺激しました。

彼らの研究は、ミトコンドリアの形状と構造の変化が、神経幹細胞がどの方向に進むかを決定する最も初期の、最も「上流」のシグナルの 1 つであることを示しました。

分裂および融合機構の変化と神経変性疾患との間の以前に確立された関連性を考慮して、チームはミトコンドリアのダイナミクスを混乱させると新しいニューロンの産生が変化する可能性があるかどうかも調査しました.彼らが完全に成長したマウスの脳内の融合タンパク質をノックアウトしたとき、この形状変化プロセスの混乱が動物の脳内で生成される新しいニューロンの数を減らし、記憶と学習の障害につながることを発見しました.

遺伝的欠陥は、ヒトのミトコンドリアの分裂と融合を変化させることも知られていますが、それらが特に幹細胞に影響を与える可能性があるという考えはまだ実際には調査されていません. 「私たちが現在取り組んでいるのは、食生活または薬理学的手段を通じて、幹細胞のミトコンドリア機能を改善し、最適な学習と記憶を可能な限り維持できるようにする新しい方法を見つけることです.」

ドイツのマックス・デルブリュック分子医学センターの幹細胞科学者である Alessandro Prigione は、いくつかの研究 (彼自身のものを含む) が、神経細胞の運命におけるミトコンドリアの重要性を指摘していることを認めています。しかし、ミトコンドリアの形状が神経新生をどのように制御しているかを正確に判断するには時期尚早だと彼は付け加えます。 「私は分裂と融合が問題だと思います」と彼は言いましたが、ミトコンドリアの形態は「パズルの 1 ピース」にすぎません。

Prigione はまた、げっ歯類の神経発生の研究から得られた結果に基づいて人間について結論を導き出す際には注意を促しています。成体の人間の脳がまったく新しいニューロンを生成するかどうかという問題はまだ議論の余地があるため、これは成熟した動物で行われる研究において特に重要な考慮事項であると彼は言います.

他の研究グループも、ミトコンドリアの形状変化が幹細胞の運命を制御していることを発見しましたが、幹細胞の種類や実験条件の配列には顕著な違いがあるようです.ほとんどのタイプの幹細胞に関する研究は、それらのミトコンドリアがまばらで断片化されていることを示していますが、細胞が分化するにつれて次第に伸びます.たとえば、Prigione の実験では、これが培養中のヒト神経細胞に当てはまることがわかりました。しかし、Slack と Khacho は、齧歯類の神経幹細胞で反対のことを発見しました。彼らの研究では、ミトコンドリアは幹細胞で伸長し始め、前駆細胞 (特定の細胞の運命により関与している) で断片化された後、再び伸長します。ニューロンに分化します。

神経幹細胞における Slack と Khacho の研究の真の意味は、神経発生におけるミトコンドリアの役割が形状だけよりも動的なものに関連しているということかもしれません。 Khacho 氏によると、重要なのは特定の瞬間における細胞内のオルガネラの形態ではなく、分裂と融合によって変形する能力である可能性が高いとのことです。核分裂と核融合は常に起こっており、これまでのところ、科学者はこのプロセスのスナップショットだけを見てきました. 「おそらくそれは可塑性、変化する能力です」とカチョは言いました。 「それが重要なことです。」

カリフォルニア工科大学でミトコンドリアのダイナミクスを研究する研究室を率いるデビッド・チャン氏によると、ミトコンドリアのダイナミクスは一般的に幹細胞の機能にとって明らかに重要ですが、ミトコンドリアのダイナミクスは神経幹細胞では特に複雑です。 「今のところ、単純な答えは、神経細胞が違うということでしょう」と彼は言いました.

発電所から信号センターまで

ミトコンドリアの形状変化が細胞運命に関する決定を正確にどのように制御できるかは未解決の問題です.

Slack、Khacho、および彼らの同僚からの調査結果は、ミトコンドリア構造の変化が細胞内の ROS の量を変更する可能性があることを示唆しています。彼らは、分裂と融合が ROS のレベルを制御できることを示しました。これにより、幹細胞の増殖または分化の決定を制御できるようになります。

「彼らが見つけたものは興味深いものです」とシャンデルは言いました。 「私たちが 20 年間話してきたことと同じ ROS シグナル伝達がニューロンで発生し、ミトコンドリアのダイナミクスがそれを制御できます。」

しかし、ROS はおそらく答えの一部にすぎません。ミトコンドリアは、他の代謝産物の生成、カルシウムの放出と取り込み、膜電位の変化など、さまざまな方法で細胞と通信できます。 「代謝の変化に起因するシグナル分子はどれも重要であり、非常に多くの分子が存在します」と Slack 氏は述べています。

さらに、同じミトコンドリアシグナルが異なる幹細胞タイプの運命を制御しているとは考えにくい. 「[ミトコンドリア] が多くの分化プロセスに関与していることはわかっています」と、イタリアのパドヴァ大学の生化学者である Luca Scorrano は述べています。しかし、「ミトコンドリアの関与の特異性を調べるとすぐに、ミトコンドリアのダイナミクスによって調節されるシグナル伝達カスケードが必ずしも同じではないことがわかります。」

Slack と Khacho はどちらも、幹細胞の運命に関与している可能性のある他のミトコンドリア代謝産物を探しています。現在、オタワ大学で自分の研究室を率いる Khacho は、神経幹細胞から筋肉の幹細胞に移行しており、ミトコンドリアのダイナミクスと ROS シグナル伝達の類似点を別の細胞型で特定したいと考えています。 「私が知りたかったのは、ミトコンドリアを同じように利用している幹細胞集団が他にあるのか?」ということです。彼女は言いました。 「それから、それを超えて、それがどのように起こっているかのメカニズムを特定しようとしています。」

Slack 氏は次のように述べています。 「ミトコンドリアが核に信号を送って細胞の運命を変えることができるという事実は、本当に重要だと思います。」また、信号自体の多くは代謝分子であるように見えるため、科学者はそれらを簡単に操作して、細胞の運命を変えたり、枯渇した幹細胞集団を活性化できる可能性があります. 「それが私たちが興奮している理由です。」



  1. ラセモースとサイモースの違いは何ですか
  2. 外熱と吸熱の違い
  3. 目が病気になりにくいのはなぜ?
  4. マイクロろ過、限外ろ過とナノろ過の違いは何ですか
  5. コウモリはどうやって昆虫を食べますか?
  6. 哺乳類はどのように出産しますか?