カルメン サンディは、最初に直面した懐疑論を思い出します。ローザンヌにあるスイス連邦工科大学の行動神経科学者である彼女は、重要な神経回路内で起こっている何かが不安行動、脳細胞とそれらの間のシナプス接続を超えた何かを説明できるという予感に従っていました。彼女が 2013 年に開始した実験では、不安関連の行動に関与するニューロンが異常を示すことが示されました。そのミトコンドリアは、細胞の発電所と呼ばれることが多いオルガネラであり、うまく機能しませんでした。それらは、不思議なことに低レベルのエネルギーを生成していました。
これらの結果は、ミトコンドリアが動物のストレス関連症状に関与している可能性があることを示唆しています。しかし、その考えは、当時多くの神経科学者が持っていた脳の「シナプス中心」のビジョンとは相反するものでした。彼女の同僚は、不安な個体 (少なくともラット) では重要なニューロン内のミトコンドリアが重要である可能性があるという Sandi の証拠を信じるのが難しいことに気付きました.
「私がデータを提示するたびに、『非常に興味深いが、あなたは間違っている』と言われました」と Sandi 氏は言いました。
しかし、過去10年ほどの間に、ミトコンドリアが私たちの一般的な身体的健康だけでなく、特に私たちの精神的健康にとって基本的なものであるかどうかを疑問視する科学者が増えています.特に、彼らは、ミトコンドリアがストレスや不安やうつ病などの状態にどのように反応するかに影響を与えるかどうかを調査しました.
これまでの証拠の多くは暫定的なものですが、実質的な関連性を示しています。ミトコンドリアは、ストレス反応の存在そのものの中心にあるようであり、ストレス反応のメディエーターとしても、ストレス反応によるダメージの標的としても機能します。この研究に関与した一部の研究者にとって、ストレス応答は、神経学的処理と相互作用する全身のミトコンドリアによる一種の調整された行動のようにさえ見えます.
「ミトコンドリアは過小評価されていると思います」とニューヨークのコロンビア大学アーヴィング医療センターのマーティン・ピカードは言いました。 「彼らは細胞の最高経営責任者です。」これで、科学者はオルガネラの重要性が将来の治療にどのような影響を与えるかを探ることができます。
ミトコンドリアとメンタルヘルス
ミトコンドリアは、ほとんどの代謝プロセスの化学燃料であるアデノシン三リン酸 (ATP) を製造する複雑な (真核生物の) 細胞内の小さな構造です。 「ATP は、生きている細胞が生きているときに行うことを可能にするエネルギーです」と、カナダのビクトリア大学の研究担当副学長である Lisa Kalynchuk は述べています。オルガネラは古代の侵入者であり、約 20 億年前に宿主細胞に統合され、エネルギー生産に特化した共生細菌の残骸です。ミトコンドリアはまだ少量の独自の DNA を保持していますが、遺伝子は 37 個しかないため、生きている細菌よりも遺伝物質が少なくなっています.
ミトコンドリアと病気の関係が明らかになり始めたのは 1975 年で、当時イェール大学にいた Douglas Wallace と彼の同僚が、ミトコンドリア DNA と遺伝性疾患との関連性を説明したときです。 1990 年代に、研究者はミトコンドリア DNA の突然変異の影響を他のさまざまな状態に関連付けました。 5,000 人に 1 人が何らかの遺伝性ミトコンドリア病を患っており、その結果、糖尿病、視覚と聴覚の問題、学習障害、その他の障害が生じる可能性があります。しかし、科学者がミトコンドリアが精神的健康と幸福、特にストレス、不安、うつ病に与える影響を真剣に調査したのは、ここ 10 年ほどのことです。
サンディの研究は、ミトコンドリアが特定の脳経路の働きを変えるかもしれないという直感から生まれました。私たちの脳は、私たちの体重のわずか 2% しか占めていないにもかかわらず、私たちの体が取り込む酸素の 20% を消費します。彼女は、重要な神経回路における細胞エネルギー産生の不足が、不安を起こしやすい人々に見られるモチベーションと自尊心の全体的な欠如を説明するかもしれないと仮説を立てました.
Sandi が社会的ヒエラルキーを確立するためにラットを競争させたとき、彼女は、不安の少ない動物が支配的な地位を獲得する可能性が高いことを発見しました。さらなる研究により、これらの不安の少ない動物は、やる気のある行動や努力の生成に不可欠な脳の一部である側坐核において、ミトコンドリア機能が優れていることが示されました.
多くの研究所での他の研究では、ストレスとミトコンドリアの間のさらなる関係が明らかになりました。 2018年、ピカードと今年初めに亡くなったストレス研究のパイオニアであるブルース・マキューエンは、ミトコンドリアと不安に関する23の研究のメタ分析を発表しました.ストレスに反応してミトコンドリアのサイズや機能が変化します。
ベルリン自然史博物館のアンケ・ホフマンとミュンヘンのマックス・プランク精神医学研究所のディートマー・スペングラーによる2018年のレビュー記事は、ミトコンドリアが幼少期のストレスに対する脳の構造的および機能的反応を仲介し、「細胞内基質」として機能する可能性があるという証拠を要約しています。プログラミングの過程で。」ミトコンドリア機能とメンタルヘルスとの関連性に関する実験的証拠はまだ暫定的なものであり、重要な限界がありますが、科学者がより深く調べるよう説得するのに十分強力です.
ミトコンドリアのクロストーク
ストレス下でミトコンドリアに何が起こるかの詳細については、まだ調査中の謎の 1 つです。ピカードの最良の推測は、ストレスの引き金が副腎の細胞からホルモンのコルチゾールを放出させるときに始まるというものです.それらの細胞内で、ミトコンドリアは、コレステロールをコルチゾールに変換することにより、(別のオルガネラである小胞体の助けを借りて) ホルモンを合成します。その後、コルチゾールは血液に乗って全身を移動します。特殊な受容体がコルチゾールを細胞の核に運び、そこで約 1,000 の遺伝子を活性化して、細胞が「戦うか逃げるか」反応に備えるのを助けます。しかし、受容体はまた、入ってくるコルチゾールの一部をミトコンドリアに運び、そこでミトコンドリア DNA と相互作用して、エネルギー生産をより効率的にします.
実際には、副腎のミトコンドリアがストレス ホルモンを生成し、全身の他のミトコンドリアに移動して、統合されたストレス応答をもたらします。 「それは、あまり議論も発展もされていない臓器間の美しいミトコンドリアのクロストークを作り出します」とピカードは言いました.
ミトコンドリアがこれらの信号に応答して調整すると、豆の形から細長いスパゲッティのような構造に形を変えたり、分裂したり、互いに融合したりします.これらの融合と分裂のプロセスを妨害すると、細胞の損傷や死に至ることさえあります。ピカードは、この混乱を社会的孤立に例えています — ミトコンドリアが互いに話すことができない場合、ミトコンドリアは悪化します.
ストレスが脳細胞のミトコンドリアにどのように影響するかを調べるには、多くの場合、動物を犠牲にする必要があります。それにもかかわらず、人々の問題を調査する方法を発見したいくつかの研究は、リンクの兆候を発見しました.
1 つは、精神神経内分泌学の 2019 年の研究です。 、ピカードの研究室のポスドク研究員であるキャロライン・トルンプが率いる。彼女と彼女の共同研究者であるピッツバーグ大学のアンナ・マースランドとブレット・カウフマンは、健康な中年成人の小さなサンプルを調べ、急性の心理的ストレスと、細胞外に浮遊するミトコンドリア DNA の短いセグメントの急速な急増との関連性を発見しました。このようなミトコンドリア DNA の断片は、通常、怪我や病気に関連する有害事象の際に放出されます。この効果は、女性よりも男性でより顕著でした.
その種のストレス関連のミトコンドリア損傷がどのように発生するかを特定することは、進行中の作業です.考えられる説明の 1 つは、ストレスに反応してミトコンドリアが過剰に活動することで、細胞にとって有毒な活性酸素種と呼ばれる分子をより多く生成するというものです、と Sandi 氏は述べています。
科学者も、ATP が関与していることに同意しているようです。 「体が外の世界に敏感であり、内部で反応を起こす能力は、すべてエネルギー駆動型です」とピカードは言いました.研究によると、過度にストレスを受けた動物は ATP 産生が抑制され、多くのプロセス、特に細胞分裂が損なわれる可能性があることが示唆されています。これは、記憶の符号化、学習、感情、およびストレスの処理に不可欠な脳構造である海馬に特に関連しています。これは、成体の哺乳類でさえ、新しいニューロンが常に作成される可能性があるという証拠がいくつかある、脳の数少ない部分の 1 つです。
ミトコンドリアは体内のいたるところに存在しますが、組織内や個々の細胞内でさえ、その構造的および機能的多様性により、ミトコンドリアの損傷が特定の脳経路で異なる方法で感じられる可能性があります。 International Journal of Biochemistry and Cell Biology のレビューで 6 月 .研究者は、ミトコンドリアがシナプスの近くなど、ニューロン内の重要な位置に固定されていることが多く、明らかにそれらの機能を助けていることを発見しました.ミトコンドリアの影響は、ミエリンでニューロンを覆うオリゴデンドロサイトやニューロンの健康を支えるアストロサイトなど、脳の非ニューロングリア細胞を通じても発揮される可能性があります。ニューロンは損傷したミトコンドリアを星状細胞に渡すことで排除することがあり、星状細胞はそれらに健康なミトコンドリアを送ります。ストレスが側坐核などの脳領域でこれらのプロセスのいずれかを混乱させると、不安障害に影響を与える可能性があります.
介入に向けて
精神医学の分野には新しい治療薬が必要であり、ミトコンドリアを対象とした介入は、ストレス、うつ病、不安に弱い人々を助ける可能性がある.彼女の研究室では、リーリンと呼ばれる大きな細胞外タンパク質の潜在的な抗うつ効果に注目しています。リーリンは、細胞の移動に足場を提供し、細胞間コミュニケーションを促進します。ストレスは実験動物のリーリンのレベルを低下させ、この低下はミトコンドリアの反応に起因するようです. 2020 年 1 月に発表された、オスのラットでリーリンをテストした初期の結果は有望に見えました。 Kalynchuk のグループは、女性の反応が異なるかどうかについて、すぐに報告する予定です。
Sandi の研究室は 2017 年に、抗不安薬ジアゼパムがラットのミトコンドリア機能を増加させることを示しました。彼女と彼女の同僚は昨年 1 月、ミトコンドリアを増強するサプリメント (アセチル-L-カルニチン) が、人間のうつ病に関連する行動に対して脆弱なマウスを保護することも実証しました。彼女は現在、製薬会社と協力して、ミトコンドリアの生産量を増加させる治療法の前臨床調査を行っており、ミトコンドリア機能に関連する代謝産物に関する情報を収集しています.
ピカードは、ミトコンドリアを対象とした薬物療法の開発の可能性について、より懐疑的です。別の方法として、運動などのミトコンドリア機能に基づく行動介入が有効である可能性があると彼は示唆しています。運動は「ミトコンドリアのためにできる最善のこと」かもしれないと彼は言います。
ストレスはあまりにも複雑な現象であり、単一の原因や単純な経路に還元することはできません.デューク大学の分子生理学研究所の Matthew Hirschey は、コルチゾールがミトコンドリアとストレスの関係の主要な要因であり、代謝との関連があると考えていますが、これらのメカニズムがすべてではないことも強調しています. 「ミトコンドリアは、適切な神経機能にとって明らかに重要です。ニューロンは非常に活発な細胞であり、活動電位を作るために多くのエネルギー生産を必要とするため、これを行うにはミトコンドリアが必要です」と Hirschey 氏は電子メールに書いています。 「しかし、外部の心理的ストレッサーがニューロンのミトコンドリア機能に影響を与えるかどうか、またどのように影響するかはよくわかっていません。」
彼にとって、ミトコンドリアの役割を、不安とストレスの生理学というより大きなパズルのピースとして見ることがより重要です.しかし、これはますます多くの研究者に活力を与えてきた作品であり、彼らは今後何年も熱心に頭を悩ませるでしょう.
