Science のコピーを開いたとき ある夜、自宅で、新しい研究のタイトルに見慣れない言葉が目に留まりました。ドーパミン化です。この用語は、シナプスを介して信号を伝達することに加えて、細胞の核に入り、特定の遺伝子を制御する脳内化学物質ドーパミンの能力を指します。この論文を読んでいると、遺伝学と薬物中毒に対する私たちの理解が完全に覆されていることに気付きました。アルコールやコカインなどの中毒性のある薬物に対する強い渇望は、中毒の根底にある脳回路を変化させるドーパミン制御遺伝子によって引き起こされる可能性があります。興味深いことに、この結果は、大うつ病を治療する薬が効果を発揮するまでに通常何週間も服用しなければならない理由についての答えも示唆しています。私は劇的な発見にショックを受けましたが、それを本当に理解するには、まずいくつかのことを忘れる必要がありました.
「大学で学んだことの半分は間違っています」と私の生物学の教授であるデビッド・ランゲはかつて言いました。 「問題は、どちらが半分かわからないことです。」彼は正しかった。私は、ジャン=バティスト・ラマルクと、人生経験を通じて獲得された特徴が次の世代に受け継がれるという彼の理論を嘲笑するように教えられました.ばかげた伝統的な例は、母親のキリンが首を伸ばして木の高いところにある食べ物に到達し、その結果、赤ちゃんのキリンが非常に長い首を持つことです.その後、生物学者は、遺伝子の DNA 配列を変更することなく、両親が人生で獲得した特徴を実際に継承できることを発見しました。それはすべて、エピジェネティクスと呼ばれるプロセスのおかげです。これは、遺伝する可能性がありますが、実際には遺伝暗号の一部ではない遺伝子発現の形式です。ここで、ドーパミンなどの脳内化学物質が役割を果たしていることが判明しています。
すべての遺伝情報は私たちの遺伝子の DNA 配列にコード化されており、新しい生命を生み出す卵子と精子の間で遺伝子がランダムに交換されることで形質が受け継がれます。遺伝情報と指示は、DNA の長い二重らせん鎖上の 4 つの異なる分子 (A、T、G、および C と略されるヌクレオチド) のシーケンスでコード化されています。線形コードは非常に長い (人間の細胞あたり約 6 フィートの長さ) ため、磁気テープがカセット テープのスプールに巻き付けられるのと同様に、タンパク質ボビンにきちんと巻き付けられて保管されます。
継承された遺伝子は、受精卵から固有の個体を構築するために活性化または不活性化されますが、細胞はまた、細胞が機能するために必要なタンパク質を作るために、生涯を通じて特定の遺伝子のオンとオフを絶えず切り替えます。遺伝子が活性化されると、特別なタンパク質が DNA にラッチし、そこにある文字の配列を読み取り、メッセンジャー RNA の形でその配列の使い捨てコピーを作成します。次に、メッセンジャー RNA は遺伝的指示を細胞のリボソームに送り、リボソームがコードを解読して、遺伝子によって指定されたタンパク質を作ります。
しかし、そのどれも DNA へのアクセスなしでは機能しません。同様に、磁気テープがきつく巻かれたままだと、カセットの情報を読み取ることができません。エピジェネティックスは、テープを巻き戻すかどうかによって機能し、どの遺伝的命令が実行されるかを制御します。エピジェネティックな遺伝では、DNA コードは変更されませんが、アクセスは変更されます。
これが、すべての細胞が同じ DNA を持っていても、私たちの体の細胞が非常に異なることがある理由です。 DNA がさまざまなスプール (ヒストンと呼ばれるタンパク質) からほどかれていなければ、細胞の機構は隠されたコードを読み取ることができません。たとえば、赤血球を作る遺伝子は、ニューロンになる細胞では遮断されます。
細胞はどの遺伝子を読み取るべきかをどのように知るのでしょうか?特定の遺伝子の DNA が巻き付いているヒストンのスプールには、分子のポストイットのように、特定の化学タグが付けられています。そのマーカーは、他のタンパク質に「テープを巻き」、そのヒストンから関連する DNA をほどくように指示します (タグによっては巻き取らないようにします)。
これは興味深いプロセスであり、私たちはまだ詳細を学んでいますが、一見無関係に見える脳内化学物質が役割を果たしているとは予想もしていませんでした.神経伝達物質は、ニューロン間で信号を伝達する特殊な分子です。ニューロン間のこの化学シグナル伝達は、私たちが考え、学び、さまざまな気分を経験することを可能にし、神経伝達物質のシグナル伝達がうまくいかなくなると、認知障害や精神疾患に苦しむことになります.
セロトニンやドーパミンが有名です。どちらも、うつ病、不安障害、依存症などの精神疾患に関与する神経伝達物質の一種であるモノアミンです。セロトニンは気分を調節するのに役立ち、選択的セロトニン再取り込み阻害剤として知られる薬は広く処方されており、慢性うつ病の治療に効果的です.私たちは、それらが脳内のセロトニンのレベルを高めることによって機能すると考えています。これは、気分、動機、不安、報酬を制御する神経回路のニューロン間のコミュニケーションを促進します.確かにそれは理にかなっていますが、不思議なことに、この薬がうつ病を緩和するまでには通常 1 か月以上かかります.
一方、ドーパミンは脳の報酬回路で働く神経伝達物質です。それは「ギミハイタッチ！」を生み出します。ビンゴに当たったときに噴出する多幸感の噴出。コカインやアルコールなどのほぼすべての中毒性のある薬物は、ドーパミンのレベルを上昇させ、化学的に誘発されたドーパミンの報酬は、さらなる薬物への渇望につながります.報酬回路の弱体化はうつ病の原因となる可能性があり、これは、うつ病患者がドーパミンを増加させる違法薬物を服用してセルフメディケーションを行う理由を説明するのに役立ちます.
しかし（ドーパミン化に関する論文を読んでわかったのですが）、マウント・シナイのアイカーン医科大学の神経科学者であるイアン・メイズが率いた昨年の研究では、セロトニンには別の機能があることが示されました。それは注意します。具体的には、ヒト幹細胞（あらゆる種類の細胞の先駆者）をセロトニンニューロンに変換する遺伝子を制御するH3として知られるヒストンの一種に結合することができます.セロトニンがヒストンに結合すると、DNA が巻き戻され、幹細胞のセロトニン ニューロンへの発達を指示する遺伝子がオンになり、DNA がしっかりと巻き付けられた状態を保つことによって他の遺伝子がオフになります。 (したがって、セロトニンをまったく認識しない幹細胞は、それらをニューロンに変換する遺伝子プログラムが活性化されないため、他の種類の細胞に変わります。)
この発見により、Maze のチームは、ドーパミンが同様の方法で作用し、薬物中毒と離脱に関与する遺伝子を調節するのではないかと考えるようになりました。 4月の科学 セロトニンを H3 に結合させるのと同じ酵素が、H3 へのドーパミンの結合も触媒できることを示した論文にとても驚きました。ドーパミン化と呼ばれるプロセスです。
まとめると、これらの結果は、これらの化学物質に対する私たちの理解に大きな変化をもたらしています。 H3 ヒストンに結合することにより、セロトニンとドーパミンは DNA から RNA への転写を調節し、その結果、それらからの特定のタンパク質の合成を調節できます。これにより、神経科学におけるこれらの有名なキャラクターは、明らかに神経伝達物質として機能するだけでなく、エピジェネティクスの秘密のマスターとしても機能する二重スパイになります。
Maze のチームは当然、この新しい関係を模索し始めました。最初に、彼らはコカイン使用者の死後の脳組織を調べました。彼らは、中毒において重要であることが知られている脳領域のドーパミンニューロンのクラスターで、H3 のドーパミン化の量が減少していることを発見しました:腹側被蓋野 (VTA)。
コカインの使用が実際にこれらのニューロンの H3 のドーパミン化に影響を与えるかどうかを調べるために、研究者はラットを 10 日間コカインを自己投与する前と後に調べました。人間のコカイン使用者の脳と同じように、H3 のドーパミン化はラットの VTA のニューロン内で低下しました。研究者はまた、ラットがコカインをやめてから1か月後にリバウンド効果を発見し、これらのニューロンでは対照動物よりもはるかに高いH3のドーパミン化が見られました.その増加は、どの遺伝子がオンまたはオフになるかを制御し、脳の報酬回路を再配線し、離脱中に激しい薬物渇望を引き起こすのに重要である可能性があります.
最終的には、脳内で機能する典型的なドーパミンだけでなく、ドーパミン化が薬物探索行動を制御しているように見えます.コカインを長期間使用すると、脳の報酬経路の神経回路が変化し、回路が正常に機能するために必要な薬物を安定して摂取できるようになります。そのためには、特定の遺伝子のオンとオフを切り替えて、これらの変化のためのタンパク質を作る必要があります。これは、DNA 配列の変化ではなく、H3 に作用するドーパミンによって駆動されるエピジェネティックなメカニズムです。
その仮説を検証するために、研究者はドーパミンが結合するアミノ酸を、ドーパミンが反応しない別のアミノ酸に置き換えることで、ラットのH3ヒストンを遺伝子操作しました。これにより、ドーパミン化が起こらなくなります。コカインからの離脱は、神経回路の再配線とシナプス接続の変更に関与する何百もの遺伝子の読み取り値の変化と関連していますが、ドーパミン化が妨げられたラットでは、これらの変化が抑制されました.さらに、VTA ニューロンの神経インパルス発火が減少し、ドーパミンの放出が減少したことから、これらの遺伝的変化が実際に脳の報酬回路の動作に影響を与えていることが示されました。これは、物質使用障害を持つ人々が離脱中に脳内のドーパミンレベルを上昇させる薬物を切望する理由を説明するかもしれません.最後に、その後のテストで、遺伝子組み換えラットはコカイン探索行動が大幅に減少しました。
簡単に言えば、モノアミン神経伝達物質が遺伝子のエピジェネティック制御を制御するという発見は、基礎科学と医学に変革をもたらします。これらの実験は、ドーパミンによる H3 のタグ付けが、依存症で機能する神経回路を調節することにより、薬物探索行動の根底にあることを示しています。
そして、同様にエキサイティングなことに、ドーパミンとセロトニンのシグナル伝達が他の神経疾患や精神疾患で重要な役割を果たしていることを考えると、その影響は依存症をはるかに超えている可能性が高い.実際、Maze は、彼のチームの最新の研究 (まだ公開されていない) が、大うつ病性障害を持つ人々の脳組織にこのタイプのエピジェネティック マーキングを発見したと私に語った.おそらく、この関連性は、抗うつ薬が効果を発揮するまでに時間がかかる理由を説明しています。薬が、脳に欠落しているセロトニンを供給するだけでなく、このエピジェネティックなプロセスを活性化することによって機能する場合、これらの遺伝的変化が明らかになるまでに数日または数週間かかる可能性があります.
今後、メイズは、ヘロイン、アルコール、ニコチンなど、他の中毒性のある薬物に反応して、そのようなエピジェネティックな変化が起こるのではないかと考えています。もしそうなら、この新たに発見されたエピジェネティックなプロセスに基づく医薬品は、最終的に多くの種類の依存症や精神疾患のより良い治療法につながる可能性があります.
研究に付随する解説の中で、パリのソルボンヌ大学のジャン・アントワーヌ・ジローは、最後の興味深い観察を行いました.典型的な神経インパルス発火は、最終的に核に到達するニューロン内のカルシウム濃度の動的変化の波及効果を引き起こすことによって機能することがわかっています.しかし、Girault は、H3 へのドーパミンの結合を触媒する酵素も、細胞内カルシウムのレベルによって調節されることに注目しました。このようにして、ニューロン間の電気的なおしゃべりが核に中継され、行動によって駆動される神経活動がドーパミンエピジェネティックマーカーを薬物探索行動の原因となる遺伝子に結び付ける可能性があることを示唆しています。このように、人生の経験によって、どの遺伝子が読み取られ、どの遺伝子が読み取られないかが選択されるのです。ラマルクは誇りに思うでしょう。
この記事はイタリア語で le Scienze に、ドイツ語で Spektrum.de に転載されました .
