分子生物学は、凧揚げ競技と共通点があります。後者では、すべての目が空を駆け抜けるカラフルで精巧な、乱暴に動的な構造に向けられています。凧糸が巻かれた質素なリールやスプールには誰も目を向けません。複雑な細胞または真核生物の生物学では、ゲノム DNA をタンパク質に転写および翻訳する分子のバレエが中心的な役割を果たしますが、そのダンスは、DNA をきちんとした束にまとめて十分な量のタンパク質を解凍するヒストンタンパク質の過小評価されている作業なしでは不可能です。
ヒストンは、遺伝子調節装置の要として、真核細胞のほぼすべての機能で役割を果たしています。 「複雑になるには、ゲノムの複雑さが必要であり、新しい遺伝子ファミリーを進化させる必要があり、細胞周期が必要です」と、ドイツのハインリッヒ ハイネ大学の進化生物学者で生化学者であるウィリアム マーティンは説明します。 「そして、これらすべての真ん中には何がありますか？ DNA を管理します。」
古代の単純な細胞におけるヒストンの構造と機能に関する新しい研究により、遺伝子調節に対するこれらのタンパク質の長年にわたる中心的な重要性がさらに明確になりました。何十億年も前に、古細菌と呼ばれる細胞は、DNA を管理するために人間と同じようにヒストンを使用していましたが、より緩やかなルールとより多様な方法でそれを行っていました。これらの類似点と相違点から、研究者は、ヒストンが複雑な生命の起源を形成するのにどのように役立ったかだけでなく、ヒストンの変異体が今日の私たち自身の健康にどのように影響するかについても、新しい洞察を集めています.しかし同時に、ウイルスの異常なグループにおけるヒストンの新しい研究は、私たちのヒストンが実際にどこから来たのかについての答えを複雑にしています.
過剰な DNA の処理
真核生物は約 20 億年前に発生し、酸素をエネルギーとして代謝できる細菌が古細菌の細胞内に住み着きました。そのプロトミトコンドリアからのエネルギー生産により、遺伝子の発現が代謝的にはるかに手頃な価格になったため、この共生パートナーシップは革命的であるとマーティンは主張する.新しい真核生物は突然、ゲノムのサイズと多様性を拡大し、無数の進化実験を実施する自由を手に入れ、今日の生命に見られる数え切れないほどの真核生物の革新の基礎を築きました。 「真核生物は、細菌のエネルギー代謝の助けを借りて生き残る古細菌の遺伝装置です」とマーティンは言いました。
しかし、初期の真核生物は、ゲノムが拡大するにつれて深刻な成長痛を経験しました。より大きなゲノムは、ますます扱いにくくなる一連の DNA を管理する必要性に起因する新たな問題をもたらしました。その DNA は、絶望的なスパゲッティ ボールに絡まることなく転写および複製するために、細胞の機構にアクセスできなければなりませんでした。
また、DNA は、転写と制御の調節を助けるため、および細胞分裂中に DNA の同一のコピーを分離するために、コンパクトである必要がある場合もありました。そして、不注意な圧縮の危険性の 1 つは、1 つのバックボーンが別のバックボーンの溝と相互作用して DNA が役に立たなくなると、DNA ストランドが不可逆的に結合する可能性があることです。
細菌は、さまざまなタンパク質を組み合わせて、細胞の比較的限られた DNA ライブラリーを「スーパーコイル」にするという解決策を持っています。しかし、真核生物の DNA 管理ソリューションは、ヒストンタンパク質を使用することです。ヒストンタンパク質は、DNA に固執するのではなく、DNA を自分自身の周りに巻き付ける独自の能力を持っています。真核生物の 4 つの主要なヒストン (H2A、H2B、H3、および H4) は、それぞれ 2 つのコピーを持つ八量体に集合します。ヌクレオソームと呼ばれるこれらの八量体は、真核生物の DNA パッケージングの基本単位です。
ヌクレオソームの周りで DNA を曲げることにより、ヒストンは DNA が凝集するのを防ぎ、機能を維持します。これは独創的な解決策ですが、真核生物が独自に発明したわけではありません。
細胞生物学者および分子生物学者のキャスリーン サンドマンがオハイオ州立大学のポスドクだった 1980 年代にさかのぼります。彼女と彼女のアドバイザーであるジョン リーブは、古細菌で最初に知られているヒストンを特定し、その配列を決定しました。彼らは、4 つの主要な真核生物のヒストンが互いに、また古細菌のヒストンとどのように関連しているかを示しました。彼らの研究は、真核生物につながった元の内部共生イベントでは、宿主が古細菌細胞であった可能性が高いという初期の証拠を提供しました.
しかし、古細菌のヒストンが真核生物の到来とそのゲノムを拡大するチャンスを待っているだけだと考えるのは、目的論的な誤りです。 「これらの初期の仮説の多くは、細胞がそのゲノムを拡張できるようにする能力の観点からヒストンを見ていました。しかし、それではなぜ彼らがそもそもそこにいたのか、よくわかりません」と、カリフォルニア大学ロサンゼルス校の生化学者である Siavash Kurdistani 氏は述べています。
これらの答えに向けた最初のステップとして、サンドマンは数年前に構造生物学者のカロリン・ルガーと力を合わせました。カロリン・ルガーは 1997 年に真核生物のヌクレオソームの構造を解明しました。一緒に、彼らは古細菌のヌクレオソームの結晶構造を解明し、同僚とともに発表しました。彼らは、古細菌のヌクレオソームが真核生物のヌクレオソームと構造が「不思議なほど似ている」ことを発見した、と Luger は述べた — それらのペプチド配列の顕著な違いにもかかわらず.
古細菌のヌクレオソームは、「DNA を結合してこの美しい弧を描く方法をすでに見つけていた」と、現在はコロラド大学ボルダー校のハワード ヒューズ医学研究所の研究者である Luger 氏は述べた。しかし、真核生物と古細菌のヌクレオソームの違いは、古細菌のヌクレオソームの結晶構造が、さまざまなサイズのより緩い、スリンキーのような集合体を形成しているように見えることです。
eLife の論文で 3 月に出版された Luger、彼女のポスドク Samuel Bowerman とイリノイ工科大学の Jeff Wereszczynski は、2017 年の論文をフォローアップしました。彼らは、クライオ電子顕微鏡を使用して、古細菌のヌクレオソームの構造を生きた細胞をより代表する状態で解明しました。彼らの観察は、古細菌のヌクレオソームの構造があまり固定されていないことを確認しました。真核生物のヌクレオソームは、約 147 塩基対の DNA によって常に安定して包まれており、常にわずか 8 つのヒストンで構成されています。 (真核生物のヌクレオソームの場合、「コストは 8 で止まる」と Luger 氏は述べています。) 古細菌での同等物は、60 ～ 600 塩基対になります。これらの「アーキアソーム」は、3 つのヒストン二量体しか保持しないこともありますが、最大のものは 15 もの二量体で構成されています。
彼らはまた、タイトな真核生物のヌクレオソームとは異なり、スリンキーのようなアーキアソームがクラムシェルのように確率論的に開くことも発見しました。真核生物とは異なり、古細菌はエネルギー的に高価な補助タンパク質を必要とせず、ヒストンから DNA を巻き戻して転写に利用できるようにするため、研究者はこの配置が古細菌の遺伝子発現を簡素化することを示唆しました。
インペリアル カレッジ ロンドンで古細菌のヒストンを研究している Tobias Warnecke は、次のように考えています。そして、彼らは質的に異なることをしているようです。」
しかし、それが何であるかはまだ謎です。古細菌には、「かなりの数がヒストンを持っており、ヒストンを持たない種もいます。そして、ヒストンを持っているものでさえ、かなり多様です」とWarneckeは言いました.昨年12月、彼は異なる機能を持つヒストンタンパク質の多様な変異体があることを示す論文を発表しました.ヒストン-DNA 複合体は、DNA に対する安定性と親和性が異なります。しかし、それらは真核生物のヌクレオソームほど安定的または定期的に組織化されていません.
古細菌のヒストンの多様性は不可解ですが、遺伝子発現システムを構築するさまざまな方法を理解する機会を提供します。これは、真核生物の相対的な「退屈さ」からは収集できないものである、と Warnecke は言う。古細菌におけるさまざまな異なるヒストンのタイプと構成は、遺伝子調節における役割が固まる前に、古細菌が何をしていたのかを推測するのにも役立つかもしれません.
ヒストンの保護的役割
古細菌は小さなゲノムを持つ比較的単純な原核生物であるため、「ヒストンの本来の役割は、遺伝子発現を制御することではなく、少なくとも真核生物で慣れ親しんだ方法ではないと思います」と Warnecke 氏は述べています。代わりに、彼は、ヒストンがゲノムを損傷から保護した可能性があるという仮説を立てています.
古細菌は、高温、高圧、高塩分、高酸性、またはその他の脅威を特徴とする海底の温泉や火山噴火口などの極端な環境に生息することがよくあります。彼らの DNA をヒストンで安定化させると、こうした極限状態で DNA 鎖が溶けにくくなる可能性があります。ヒストンはまた、ファージや転移因子などの侵入者から古細菌を保護する可能性があります。侵入者は、タンパク質に巻き付いているとゲノムに統合するのが難しくなります.
クルディスタンは同意します。 「20 億年前に古細菌を研究していた場合、ヒストンについて考えるときに、ゲノムの圧縮と遺伝子制御は最初に頭に浮かぶものではありません」と彼は言いました。実際、彼は、ヒストンが古細菌に提供したかもしれない別の種類の化学的保護について暫定的に推測しました.
昨年 7 月、Kurdistani のチームは、酵母のヌクレオソームには、銅に結合して電気化学的に還元できる 2 つのヒストン H3 タンパク質の界面に触媒部位があることを報告しました。この進化の重要性を解き明かすために、クルディスタンは、真核生物が20億年以上前に最初に進化した頃に起こった、地球上の酸素の大幅な増加、大酸化イベントにまでさかのぼります。より高い酸素レベルは、生化学にとって重要な銅や鉄などの金属の全体的な酸化を引き起こしたに違いありません (過剰に有毒ではありますが)。酸化されると、細胞が金属を利用しにくくなるため、金属を還元型に保つ細胞には利点がありました。
大酸化イベントの間、銅を還元する能力は「非常に価値のある商品」であったとクルディスタニは述べた.ミトコンドリアがエネルギーを生成するために使用する一連の反応の最後の酵素であるシトクロム c オキシダーゼが機能するには銅が必要であるため、ミトコンドリアの先駆者であったバクテリアにとって特に魅力的だった可能性があります.
古細菌は極端な環境に住んでいるため、大酸化イベントのずっと前に、還元銅を生成し、それによって殺されることなく処理する方法を見つけた可能性があります.もしそうなら、プロトミトコンドリアが古細菌の宿主に侵入して還元された銅を盗んだ可能性がある、とクルディスタンは示唆している.
この仮説は、大気中の酸素レベルが上昇したときに真核生物が出現した理由を説明できるため、興味深いものです。 「その前に15億年の生命があり、真核生物の兆候はありませんでした」とクルディスタニは言いました。 「したがって、酸素が最初の真核細胞の形成を促進したという考えは、私にとって、これらの機能が発達した理由を突き止めようとするあらゆる仮説の中心となるはずです。」
Kurdistani の予想は、真核生物のゲノムがなぜこれほど大きくなったのかについての別の仮説も示唆しています。ヒストンの銅還元活性は、DNA で包まれた組み立てられたヌクレオソーム内の 2 つの H3 ヒストンの界面でのみ発生します。 「細胞がより多くのヒストンを望んでいたという明確な可能性があると思います。そのための唯一の方法は、この DNA レパートリーを拡大することでした」と Kurdistani 氏は述べています。より多くの DNA があれば、細胞はより多くのヌクレオソームを包み込み、ヒストンがより多くの銅を還元できるようになり、より多くのミトコンドリアの活動をサポートします。 「ヒストンがより多くの DNA を許容しただけでなく、より多くの DNA がより多くのヒストンを許容したのです」と彼は言いました。
クロマチン生物学者であり、シアトルにあるフレッド・ハッチンソンがん研究センターの HHMI 研究者であるスティーブン・ヘニコフ氏は、「銅は DNA を破壊するので非常に危険であるということは素晴らしいことの 1 つです」と述べています。 「ここでは、活性型の銅が作られている場所があり、DNA のすぐ隣にありますが、おそらく密集した形であるため、DNA を壊すことはありません」と彼は言いました。ヌクレオソームは DNA を包み込むことで、DNA を邪魔にならないように安全に保ちます。
この仮説は、真核生物のゲノムの構造がどのように進化したかの側面を説明する可能性がありますが、一部の懐疑論に直面しています。重要な未解決の問題は、古細菌のヒストンが、一部の真核生物のヒストンと同じ銅還元能力を持っているかどうかです。クルディスタン人は現在これを調査しています。
肝心なのは、ヒストンが古細菌でどのような機能を果たしているのか、まだはっきりと分かっていないということです。それでも、「長距離にわたって保存されていることがわかるという事実は、彼らが何か明確で重要なことをしていることを強く示唆しています」と Warnecke 氏は述べています。 「それが何であるかを突き止める必要があるだけです。」
ヒストンはまだ進化している
複雑な真核生物のヒストン装置は、約 10 億年前に誕生してからあまり変化していませんが、完全に凍結されたわけではありません。 2018 年、フレッド ハッチンソンがん研究センターのチームは、H2A.B と呼ばれる一連の短いヒストン バリアントが急速に進化していることを報告しました。変化のペースは、規制資源の支配を争う遺伝子間の「軍拡競争」の確実な兆候です。遺伝的対立が何であるかは当初、研究者には明らかではありませんでしたが、マウスでの一連の洗練された交配実験を通じて、H2A.Bバリアントが胚の生存率と成長率を決定することを最終的に示しました。 PLOS 生物学 .
調査結果は、ヒストン変異体の父方と母方のバージョンが、妊娠中に子孫にリソースを割り当てる方法に関する競合を仲介していることを示唆しています。それらは、親効果遺伝子のまれな例です — それらを持っている個人に直接影響を与えるのではなく、その個人の子孫に強く影響を与える遺伝子です.
H2A.B バリアントは、最初の哺乳類で発生しました。これは、子宮内での進化が親の投資の「契約」を書き換えたときです。母親は常に卵子に多くの資源を投資してきましたが、哺乳類の母親も突然、子孫の初期発生に責任を持つようになりました.これが対立を引き起こしました。胚の父方の遺伝子はリソースを積極的に要求することによって失うものは何もありませんでしたが、母方の遺伝子は負担を緩和して母親を惜しまないようにし、別の日に繁殖できるようにすることで利益を得ました.
「その交渉はまだ進行中です」と、フレッド・ハッチンソンがん研究センターのHHMI研究者で、遺伝的対立を研究しているハーミット・マリクは述べた.ヒストンが子孫の成長と生存能力にどのように影響するかはまだ完全には理解されていませんが、この研究を主導したポスドク研究員であり、現在はフランスのクレルモン オーヴェルニュ大学で自身の研究グループを率いる Antoine Molaro 氏が調査しています。 /P>
いくつかのヒストン変異体も健康上の問題を引き起こす可能性があります. 1 月、Molaro、Malik、Henikoff らは、短い H2A ヒストン バリアントがいくつかのがんに関与していることを報告しました。他のヒストン変異体は、神経変性疾患に関連しています。
しかし、ヒストン変異体の 1 つのコピーがどのようにしてそのような劇的な疾患効果を生み出すことができるかについては、まだほとんどわかっていません。明らかな仮説は、変異体がヌクレオソームの安定性に影響を与え、シグナル伝達機能を破壊し、細胞生理学を変化させる方法で遺伝子発現を変化させるというものです。しかし、ヒストンが酵素として機能できる場合、Kurdistani は別の可能性を示唆しています:バリアントは細胞内の酵素活性を変更する可能性があります.
別のウイルス起源?
真核生物のヒストンが古細菌のヒストンから進化したというサンドマンらの数十年前の証拠にもかかわらず、いくつかの興味深い最近の研究は、それらの起源に関する別の理論への扉を予想外に開いた. 4 月 29 日に Nature Structural &Molecular Biology に掲載された論文によると、 、マルセイユウイルス科の巨大ウイルスは、4つの主要な真核生物のヒストンに認識できるほど関連しているウイルスヒストンを持っています。唯一の違いは、ウイルス バージョンでは、真核生物の八量体 (H2A と H2B、および H3 と H4) 内で通常ペアになるヒストンが、すでにダブレットに融合されていることです。融合したウイルス ヒストンは、論文の著者によると、「標準的な真核生物のヌクレオソームと実質的に同一」の構造を形成します。
Luger のチームは同日、biorxiv.org にウイルス ヒストンに関するプレプリントを投稿しました。これは、感染細胞の細胞質内で、ウイルス ヒストンが新しいウイルス粒子を生成する「工場」の近くにとどまっていることを示しています。
「これは本当に説得力のあることです」と、新しい Nature Structural &Molecular Biology の著者の 1 人である Henikoff 氏は述べています。 紙。 「すべてのヒストン変異体は、真核生物と巨大ウイルスの間で共有された共通の祖先に由来することが判明しました。標準的な系統発生基準によれば、これらは真核生物の姉妹グループです。」
この共通の祖先が真核生物のヒストンの起源であることは、説得力のある主張だと彼は言う。ヒストンダブレットを持つ「原始真核生物」は、巨大ウイルスと真核生物の両方の祖先であった可能性があり、非常に昔に両方の系統の生物にタンパク質を伝えた可能性があります.
しかし、Warnecke は、変異しやすいことで有名なウイルス配列から系統関係を推測することに懐疑的です。彼が Quanta へのメールで説明したように 共通の祖先以外の理由で、ヒストンがどのようにして両方の系統に行き着いたかを説明できるかもしれません。さらに、現存する真核生物にはこれらのヒストンのダブレットが存在しないため、ヒストンのダブレットが後で H2A、H2B、H3、および H4 ヒストンに「融合」しないことが必要となります。 「それがどのように、そしてなぜ起こったのかは不明です」と彼は書いています.
Warnecke は、ウイルスのヒストンが真核生物のヒストンの起源について多くのことを教えてくれるとは確信していませんが、その可能な機能に魅了されています。 1つの可能性は、ウイルスDNAを圧縮するのに役立つことです。別の考えは、宿主の防御からウイルス DNA を偽装している可能性があるというものです。
ヒストンは有史以来、無数の役割を果たしてきました。しかし、真核生物が複雑な生命と無数の進化的イノベーションの要となったのは、真核生物でした。そのため、Martin はヒストンを「ミトコンドリアの助けがなければ、その可能性を最大限に発揮することはできなかった基本的な構成要素」と呼んでいます.
