ほとんどの動物にとって、視覚よりも嗅覚が最高の感覚です。それは彼らが食べ物を見つけ、危険を避け、仲間を引き寄せることを可能にします。それは彼らの認識を支配し、彼らの行動を導きます。それは、周囲の感覚情報の氾濫をどのように解釈し、反応するかを決定します。
ハーバード大学医学部の神経生物学者であるボブ・ダッタは、次のように述べています。
しかし、嗅覚は、考慮しなければならない入力が複雑であるため、私たちの感覚の中で最もよく理解されていない可能性もあります。朝のコーヒーの匂い、夏の嵐の後の湿った草の匂い、シャンプーや香水の匂いなど、私たちが単一の匂いと呼ぶものは、多くの場合、数百種類の化学物質の混合物です.動物が生存の鍵となる多くの匂いを検出して識別するためには、嗅覚ニューロンの受容体の限られたレパートリーが、膨大な数の化合物を何らかの方法で認識しなければなりません。したがって、個々の受容体は、一見無関係に見える多くの多様な匂い分子に応答できなければなりません.
その多用途性は、選択的な化学的相互作用がどのように機能する傾向があるかを管理する従来の鍵と鍵のモデルとは相いれません。ラトガース大学の分子生物学者であるアニカ・バーバーは、「高校の生物学では、リガンドと受容体の相互作用について学びました。 「何かがサイトに正確に収まる必要があり、それが [タンパク質の原子配列] を変更し、機能します。」
現在、新しい研究により、嗅覚プロセスの初期段階を解明する上で、非常に期待された重要な一歩が踏み出されました。今年初めにオンラインで投稿されたプレプリントで、ニューヨークのロックフェラー大学の研究者チームは、匂い分子に結合する嗅覚受容体の最初の分子図を提供しました。 30 年前に嗅覚受容体が発見されて以来、「この分野では夢のようでした」と、スイスのローザンヌ大学の生物学者 Richard Benton 氏は述べています。彼は新しい研究には関与していません。
「これは紛れもなく画期的な論文です」と Datta 氏は述べています。 「受容体を分子として長い間利用してきましたが、ニオイが受容体に結合したときにどのように見えるかを実際に目で見た人は誰もいません。」
この結果は、動物が天文学的な数のにおいをどのように識別し、識別するかを確認するのに大いに役立ちます。また、化学的知覚の進化、他の神経系やプロセスの仕組みの理解、標的薬や防虫剤の開発などの実用的なアプリケーションなど、広範囲に影響を与える可能性のある受容体活動の重要な原則に光を当てます。 .
嗅覚受容体が必要な柔軟性をどのように達成するかを説明するために、いくつかの仮説が競合しています。一部の科学者は、受容体が形状やサイズなどの匂い分子の単一の特徴に反応することを提案しました。脳は、これらの入力の組み合わせから匂いを識別する可能性があります。他の研究者は、各受容体には複数の結合部位があり、さまざまな種類の化合物をドッキングできるようにしている.しかし、これらの考えのどれが正しいかを判断するには、受容体の実際の構造を確認する必要がありました.
ロックフェラーのチームは、特に単純な嗅覚受容体システムを持つ祖先の地上に生息する昆虫であるハエトリグサの受容体相互作用に注目しました。
昆虫の嗅覚受容体は、匂い分子が結合すると活性化するイオンチャネルです。それらは、世界の昆虫種全体に数百万のバリアントを持つ、自然界で最大かつ最も多様なイオン チャネルのファミリーである可能性があります。そのため、一般性と特異性とのバランスを慎重に取り、膨大な数の潜在的な匂いを検出できる柔軟性を維持しながら、種や環境によって大きく異なる可能性のある重要なものを確実に認識できる選択性を維持する必要があります。
彼らがその細い線をナビゲートし、そのように進化することを可能にしたメカニズムは何でしたか?最近のプレプリントで報告された研究を率いたロックフェラー大学の神経科学者であるヴァネッサ・ルタは、「考えるのはクレイジーなシステムです。 「そのため、この問題への洞察を得る最善の方法はおそらく構造的な方法であることに気付きました。」
タンパク質の 3 次元分子構造を突き止める従来の方法は、嗅覚受容体ではうまく機能しません。嗅覚受容体は、分析に必要な条件下で、誤って折り畳まれたり、異常な動作をしたり、識別が困難になったりする傾向があります。しかし、最近の技術的進歩、特にクライオ電子顕微鏡法と呼ばれるイメージング技術により、Ruta と彼女の同僚はそれを試すことが可能になりました.
彼らは、跳躍毛の嗅覚受容体の構造を 3 つの異なる構成で調べました。それ自体が、オイゲノールと呼ばれる一般的な匂い分子 (人間にはクローブのようなにおいがします) または防虫剤 DEET に結合しています。次に、それらの構造を個々の原子に至るまで比較して、匂いの結合がどのようにイオン チャネルを開き、単一の受容体がどのようにして非常に異なる形状とサイズの化学物質を検出できるかを理解しました。
「実際、とても美しいです」とルタは言いました。
研究者らは、DEET とオイゲノールは分子としての共通点はあまりありませんが、両方とも受容体内の同じ部位に結合することを発見しました。それは、ゆるくて弱い相互作用を促進する多くのアミノ酸が並ぶ、深くて幾何学的に単純なポケットであることが判明しました。オイゲノールとディートは、異なる相互作用を利用して、その中に留まりました。さらなる計算モデリングにより、各分子が多くの異なる方向に結合できることが示されました。また、すべてではありませんが、他の多くの種類の匂い化合物が同様の方法で受容体に結合できることが示されました。これは錠前のメカニズムではなく、万能のアプローチでした。
受容体は、「特定の構造的特徴を検出するだけでなく、分子のより全体的な認識を行っています」と Ruta 氏は述べています。 「それは非常に異なる化学的論理です。」
Rutaと彼女のチームが受容体のポケットに変化を導入したとき、彼らは、単一のアミノ酸の突然変異でさえその結合特性を変えるのに十分であることを発見しました.そしてそれは、受容体と多くの化合物との相互作用に影響を与え、受容体が反応したものを完全に再構成するのに十分でした.
たとえば、ポケットを広げると、大きな分子である DEET への親和性が高まり、オイゲノールへの親和性が低下します。このような変化は、受容体のより広範な匂い検出パレットにも多くの下流の影響を与える可能性があり、研究者はそれを特定するように設定されていません.
チームの観察は、昆虫の嗅覚受容体が一般的にどのように急速に進化し、種間で大きく異なるのかを説明するかもしれません.すべての昆虫種は、「その特定の化学ニッチに非常に適した受容体の独自のレパートリー」を進化させた可能性があると Ruta 氏は述べています。
「これは、受容体が多数のリガンドと緩やかに相互作用するという考えだけでなく、さらに多くのことが起こっていることを示しています」と Datta 氏は述べています。単一の結合ポケットを中心に構築された受容体は、わずかな調整で元に戻すことができる応答プロファイルを備えており、広範囲の化学レパートリーを探索できるようにすることで、進化を加速することができます.
受容体の構造もこの見解を支持しました。ルタと彼女の同僚は、それが花の花びらのようにチャネルの中央の細孔に緩く結合した 4 つのタンパク質サブユニットで構成されていることを発見しました。受容体が多様化し、進化するにつれて、中央領域のみを保存する必要がありました。残りの受容体ユニットを支配する遺伝子配列はあまり制約されていませんでした。この構造的組織は、受容体が幅広い多様化に対応できることを意味しました.
受容体レベルでのそのような軽い進化的制約は、嗅覚の神経回路の下流にかなりの選択圧を課す可能性があります。神経系には、受容体活性の乱雑なパターンを解読するための優れたメカニズムが必要です。 「事実上、嗅覚系は受容体活性化の任意のパターンを取り、学習と経験を通じてそれらに意味を与えるように進化してきました」とルタは言いました.
しかし、興味深いことに、神経系自体が問題を容易にしているわけではないようです。科学者たちは、個々の嗅覚ニューロンのすべての受容体が同じクラスであり、異なるクラスのニューロンが脳の分離された処理領域に行くと広く想定していました.しかし、昨年11月に投稿されたプレプリントのペアでは、研究者はハエと蚊の両方で、個々の嗅覚ニューロンが複数のクラスの受容体を発現することを報告しました。 「これは本当に驚くべきことであり、感覚的知覚の多様性をさらに高めるでしょう」とバーバーは言いました。
Ruta のチームからの調査結果は、嗅覚受容体がどのように機能するかについての最後の言葉にはほど遠い.昆虫は、他の多くのクラスのイオン チャネル嗅覚受容体を使用します。その中には、跳躍毛の尾の受容体よりもはるかに複雑で特異的なものも含まれます。哺乳類では、嗅覚受容体はイオンチャネルでさえありません。まったく異なるタンパク質ファミリーに属しています。
「これは、あらゆる種のあらゆる受容体における匂い認識の最初の構造です。しかし、匂いを認識するメカニズムはおそらくそれだけではありません」とルタは言いました。 「これは問題の解決策の 1 つにすぎません。それが唯一の解決策であるとは考えにくいでしょう。」
それでも、彼女と他の研究者は、ハエトリグサの嗅覚受容体から学ぶべき一般的な教訓がもっとたくさんあると考えています。たとえば、ドーパミンのような神経調節物質を検出するものから、さまざまな種類の麻酔薬の影響を受けるものまで、動物の脳内の他の受容体にこのメカニズムがどのように適用されるかを想像するのは魅力的です。 」とバーバーは言いました。 「非特異的結合相互作用を探求し続けるための魅力的なモデルを提供します。」
おそらく、この柔軟な拘束力のあるアプローチは、他の状況でも考慮されるべきだと彼女は付け加えた. 全米科学アカデミー紀要に掲載された研究 たとえば、3 月に、標準的なロック アンド キー イオン チャネル受容体でさえ、科学者が考えていたほど厳密に選択的ではない可能性があることを示唆しました。
多くの異なる種類のタンパク質が、ある種のポケット内の柔軟で弱い相互作用を介して受容体に結合する場合、その原理は、さまざまな疾患、特に神経学的状態に対する合理的な医薬品設計を導く可能性があります.少なくとも、昆虫の嗅覚受容体への DEET の結合に関する Ruta の研究は、標的となる忌避剤を開発する方法についての洞察を提供する可能性があります。 「蚊は依然として地球上で最も致命的な動物です」とルタは言いました。
彼女の調査結果は、DEET がどのように機能するかについての半世紀以上前の議論を実際に明確にします。 DEET は最も効果的な防虫剤の 1 つですが、科学者はその理由を理解していません。 Ruta と彼女の同僚による研究は、別の理論を高めています:DEET は、多くの異なる受容体を活性化し、無意味な信号で嗅覚系をあふれさせることによって、昆虫を混乱させます.
「化学認識の謎は、私たちが今考えるべき構造レンズを持っているものです」とRutaは言いました. 「構造生物学は最高の状態で、美しく明快で、驚くべき説明力を持っています。私の研究室では、細胞科学やシステム神経科学の分野で多くの研究を行っていますが、構造ほど説明力のある実験はほとんどありません。」
Datta は、構造生物学のアプローチについて同意しました。 「それは本当にこれから起こることの前兆だと思います」と彼は言いました。 「まるで未来のようです。」
更新:2021 年 8 月 4 日
匂い分子に結合する嗅覚受容体の構造を記述した Ruta と彼女の同僚による論文は、その後 Nature に掲載されました。
