10 年ちょっと前、Mike Mendl は、実験用ラットの幸福度を測る新しいテストを開発しました。イギリスのブリストル大学の獣医学校の動物福祉研究者である Mendl は、飼育下の動物が苦しんでいるかどうかを判断する客観的な方法を探していました。具体的には、彼は実験用ラットの日常生活に混乱が生じているかどうか、またどの程度混乱しているかを測定できるようにしたいと考えていました。
彼と彼の同僚は、うつ病などの気分障害を持つ人々がどのように情報を処理し、決定を下すかを説明する心理学の広範な文献を明示的に引用しました.彼らは、ことわざのグラスを半分一杯ではなく、半分空だと見なす傾向があると言うかもしれません。 「感情的なものよりも認知的なものを測定する方が簡単だと考えたので、あいまいな状況下で動物がどのように反応するかを示すテストを考案しました」とメンドルは言います。 「それから、彼らの感情状態の代理尺度としてそれを使用できます。」
まず、ラットを訓練して、あるトーンをポジティブなもの (もちろん食べ物) と関連付け、別のトーンをネガティブなもの (不快な音を聞くこと) と関連付けました。彼らはまた、良い音を聞いてレバーを押すように訓練しました。次に、テストのために中間音を鳴らし、動物がどのように反応するかを観察しました。ラットは聴覚が優れており、ケージでの生活が妨げられていないラットは、新しい音が他の 2 つの音のどこに位置するかをかなりよく判断していました。ポジティブなトーンに近ければレバーを叩き、ネガティブなトーンに近ければ手放す。しかし、過去 2 週間で日課を微調整した人は、この聴覚情報をより否定的に判断しました。基本的に、彼らの否定的な反応は、健全な連続体の肯定的な半分に流れ込みました.
メンドルが 2004 年にいわゆる判断バイアス タスクを発表して以来、イヌ、ヒツジ、ミツバチ、さらには人間を含む少なくとも 15 の種で機能することが示されています。一部の科学者は、彼自身も含めて、動物福祉を超えた役割があるかどうかを疑問視し始めています.うつ病の主要な臨床的測定の 1 つを調査することを考えると、その状態に対して非常に必要とされている新薬の有効性を評価するために使用できるでしょうか?
神経科学における創薬は壁にぶつかり、臨床試験の最終段階でテストされた薬剤の 10 分の 1 しか承認の最終段階に達していません。ごくわずかな例外を除いて、精神疾患の新しいタイプの薬は何十年も承認されていません.薬は有毒であることがわかっているので失敗すると思うかもしれませんが、ほとんどの薬は効果が証明されていないため、臨床試験で死にます.それを問題の根本にまでさかのぼると、医薬品開発経路に沿った 1 つの大きなつまずきが、動物実験 (そしてほとんどが齧歯動物で行われます) が誤って予測した点です。
ノバルティス生物医学研究所の神経科学部門のグローバル ヘッドであるリカルド ドルメッチは、次のように述べています。 「[テストされた薬物の] 例として、動物では素晴らしく、人間ではまったく効果がなかった例を 14 つか 15 挙げることができます。」
これらの失敗が発生したとしても、精神障害で役割を果たす遺伝子とそれらの遺伝子が制御する脳回路を特定するためのますます強力なツールを備えた神経科学者は、これらの病気の病状の理解に近づいています.過去数年間、神経科学とメンタルヘルスへの取り組みを大幅に放棄または大幅に削減していた製薬会社が、足元を水に浸し始めているため、げっ歯類で人間の心の側面をモデル化するかどうかを尋ねるのに適した時期に思えます。
動物モデルで神経精神薬をテストすることが難しい理由を一言で説明すると、その言葉は言語です。人々に自分の気持ちを教えてもらいたい場合は、尋ねます。もちろん、動物は私たちに見せなければなりません。動物たちをそうさせるために広く使われている方法のいくつかは、それほど素晴らしいものではありませんでした。これは特にうつ病に当てはまります。ネズミが落ち込んでいることをどうやって知るのですか?
創設者のロジャー・ポーソルトにちなんで「強制水泳試験」または「ポーソルト試験」と呼ばれる実験は、1970 年代後半から、少なくとも製薬会社や医薬品規制当局によって広く使用されてきました。
注目すべき話です。 20 世紀半ばまで、精神障害または精神障害の治療は、主に精神療法または睡眠療法、インスリン ショック療法、ロボトミーなどの手術、または電気脳刺激療法などの介入で構成されていました。 1952 年にクロルプロマジンと呼ばれる抗精神病薬が偶発的に発見されたことに刺激されて、これらの状態は、適切に設計された錠剤で修正できる化学的不均衡として再考されました.
当初、これらの新しい化合物は、施設に収容された患者で最初の実行が行われました。医薬品化学者は合成に熱狂し、有効性と副作用プロファイルを調整したり、向精神薬の宝庫をさらに拡大したりすることを期待して、効果的と思われる化合物をばら撒きました。すぐに、企業は、これらの新しい化学物質を摂取した動物がどのように行動するかを観察することに熱心な学術研究者に、初期段階の化合物を自由に配布し始めました.
1970 年代までに、企業は主にげっ歯類を対象とした独自の行動試験の実施に多大な投資を行っていました。抗不安薬は大きな売り手であり、それらをスクリーニングする方法はいくつかありました。たとえば、実験化合物が、なじみのない環境を探索することへのラットの関心を高めるかどうか、または回避するように条件付けられた行動に従事する意欲を高めることができるかどうかを確認します。これらのタスクが、人間が経験する不安を反映しているかどうか、またはどれほど密接に反映されているかを言うのは困難です。確かに、そのような薬物検査は、動物行動学と行動主義という比較的新しい分野に基づいており、実験動物から収集された行動原理が人々に広く適用されると一般的に想定されていました.
しかし、うつ病や精神病などの状態については、薬理学に頼りすぎたため、テストはあまり良くありませんでした.障害の特徴を持っていると思われる状態を誘発することが知られている薬をラットに投与し、実験化合物がその効果を逆転させるかどうかを確認します。問題は、このシステムが、誘導剤と同じメカニズムで作用する薬物を見つけるように、本質的に不正に操作されていたことです。
当時、ポルソルトはフランスの製薬会社シンセラボ（後にサノフィが買収）に勤務していた。水迷路の実験を行っているとき、彼はラットが課題の途中で泳ぐのをやめてしまう傾向があることに気付きました。彼はこれに興味を持ち、別の研究者であるマーティン・セリグマンの研究を思い出しました。数年前、セリグマンは、逃げられない不利な状況に閉じ込められた犬が、最終的に試みをやめることを発見しました。これは、彼が「学習性無力症」と呼んだ現象です。 Porsolt がラットで観察したものは、似ているように見えました。
ポーソルトはすぐに強制水泳テストを設計し、Nature の 2 ページのレポートでデビューしました。 演奏はとても簡単です。研究者は、出口のない水が入ったビーカーにマウスまたはラットを入れます。必ず、数分後、逃げるのに苦労しなくなり、水にぶら下がって動けなくなります。 Porsolt の報告によると、2 回目の処置を受ける前に抗うつ薬を投与された動物は、彼が詩的に「絶望的な行動」と呼んだものに屈する前に、明らかに長い闘争を繰り広げます。
すぐに、うつ病を研究している学術研究者や新薬を開発している製薬会社が、それを全力で使用し始めました. 「過去 20 年間に新たに導入された抗うつ薬について、水泳テストを使用していない記録は 1 つもありません」とポーソルトは現在述べています。 「標準テストになりました。」
このアッセイは、1970 年代に利用可能だった初期の抗うつ薬に対する正しい答えと呼べるものを示しました。これについて Porsolt はそれを検証しました。つまり、動物をより長く浮かせ続けた薬は、人々のうつ病も緩和したということです。また、ほとんどの説明では、最初のセロトニン再取り込み阻害剤、特に 1987 年に米国で承認されたプロザック (フルオキセチン) の有効性を予測するのに非常に役立ちました.
ポルソルトは、彼が動物の経験に帰する推論において、彼が非常に擬人化された飛躍をしたことを認めている.しかし、彼はそれを問題とは見ていません。 「ご存知のように、私はプラグマティストです」と彼は言います。 「試してみれば、擬人化に従事することに何の問題もありません。」
Porsolt 氏が彼の分析が本物であると確信したのは、当時入手できた抗うつ薬は動物の動きを鈍くする傾向があったが、テストの文脈では逆の効果があったということです。 「それは最初の大きな驚きでした。当時の古典的な抗うつ薬であるイミプラミンのような三環系薬剤を、そうでなければ鎮静作用のある用量で投与すると、動物が再び活動的になったということです」と彼は言います。この状態を誘発するのに、以前のテストのように薬物を事前に投与する必要がなかったため、彼の行動アッセイは、理論的にはあらゆるタイプの化合物の抗うつ効果を特定できると信じていました.
初期のモデルにはほとんど問題はありません。マサチューセッツ工科大学とハーバードのブロード研究所のスタンレー精神医学研究センター所長であり、国立研究所の所長であるスティーブン・E・ハイマンは、 1996 年から 2001 年までのメンタルヘルス。しかし、1980 年代に向精神薬が大量市場に出回ると、企業は新しい化合物をスクリーニングするために、強制水泳テストなどの単純な行動テストに頼る戦略を強化しました。
しばらくの間、薬は安全性と副作用の点で改善されたとハイマンは言います。しかし、それらの有効性は一般的にそうではなく、行動テストが新しいタイプの化合物の特定に役立たないことがすぐに明らかになりました.それでも、企業は同じ動物モデルのクランクを回し続けました。 「彼らは受け入れられたモデルであり、迅速かつ簡単に実行できました」と、認識の動物モデルを改善するための業界と学術のパートナーシップである Eli Lilly の認知神経科学センターを設立し、数年前まで指揮していた Mark Tricklebank は言います。 「結果と締め切りを重視しすぎると、人々はデータの収集だけを心配し、データの質を気にするようになる傾向があります」と彼は言います。
プロザックが市場に登場してから 30 年が経過した今日、新しいタイプの抗うつ薬がほとんど発見されていないことは驚くべきことです。 （統合失調症のような他の精神病は、うまくいきませんでした。） 実際、強制水泳テストはうつ病の代わりにはなりません.ラットやマウスがバケツの中で泳ぐのをやめる理由を結論付ける方法はありません. 「彼らは実際には賢いげっ歯類なのかもしれません。なぜなら、彼らは溺れていないことに気付くと、エネルギーを節約しているからです」とハイマンは言います。 「彼らにイミプラミンやそのような薬を与えて、彼らがより長く苦しむなら、なぜそれがより良いのでしょうか?」ブリストル大学の精神薬理学者エマ・ロビンソンも同意見です。ポルソルト試験は、プロザックや第 2 世代の抗うつ薬の開発の鍵となった可能性があると彼女は言いますが、「正直なところ、強制水泳試験が何を測定しているのかはわかっていないと思います。多くの誤ったデータが与えられています。」
そのような動物の行動テストが人間の心について何を明らかにし、何を明らかにしないかを判断することの難しさの大部分は、私たちが実装のヒューマンエラーと呼ぶかもしれないものに帰着します.モリス水迷路では、研究者がラットまたはマウスを水のプールに放し、水に沈んだ足場を見つけて立つのにかかる時間を計測します。通常、何回か試行するうちに、動物は足元に何か固いものを入れるのが速くなり、空間記憶の使用法が明らかになります。
しかし、このテストは、アルツハイマー病で経験されるような、臨床的に関連する記憶喪失の代用としても採用されていますが、そこで適用できるという証拠はありません.スタンフォード大学で動物モデルを研究している神経科学者ジョセフ・ガーナーは、「これは、恐怖に基づく、恐怖に動機付けられた逃避の尺度であり、通常使用される障害とはほとんど関係がありません」と述べています。実際、モリス水迷路は行動研究で最も広く使用されているテストの 1 つですが、2007 年の研究では、動物のパフォーマンスが視力と強く相関していることがわかりました。
痛みの研究で使用される行動テストは、別の良い例を提供します。鎮痛剤がマウスに有効かどうかの標準的な尺度の 1 つは、マウスが加熱ランプから足を引っ込める速さです。しかし、反射的に暑さから逃れることは、一般的に人を悩ませる衰弱性の痛みとは大きく異なります。痛みは、急性ではなく慢性であり、体の外からではなく内から来る傾向があります.モントリオールにあるマギル大学の痛み研究者である Jeffrey Mogil は、薬が動物の 1 つのタイプの痛みを治療できるとしても、それが人間の他のタイプの痛みに効くとは限りません。 「これは、人間の症状と動物の症状の選択のミスマッチです」と Mogil は言います。この解離は、新しい鎮痛薬の探索を混乱させてきましたが、驚くべきではないと彼は説明します。 「便利で信頼できるので、そのテストを使用しています。」
これらすべての問題があるため、精神医学における動物モデルの使用には大幅な再考が必要であると、ますます多くの研究者が述べています。なぜなら、げっ歯類の心を調査するためにこの分野が依存してきた種類の行動テストは、単に人間の心と一致しないからです。げっ歯類と人間の行動は、非常に異なる進化の軌跡によって形成されてきたとハイマンは指摘し、それらが私たちに似ているという理由だけで同じ脳回路によってサポートされていると仮定することは、「昆虫、鳥、およびコウモリはみんな飛ぶから一緒にね。」
つまり、研究者が動物の精神状態を人間の精神状態と直接比較できるようなタスクを考え出すことは不可能だということですか?おそらくそうではありません。過去数十年にわたり、神経精神科医は、特定の疾患で一緒になる一連の症状をよりよく理解することを目的として、注意や衝動性などのプロセスを調査するための人間の認知タスクの標準化された一連のタスクを開発してきました。言語に依存しないタスクに重点が置かれたため、この分野では、それらを「逆翻訳」することでその作業を発展させることができました。基本的には、動物モデルで可能な限り忠実に再現することができました。
一方、人間とげっ歯類の両方における神経画像の進歩により、人間と動物のモデルで同じ脳領域と同じ回路が関与していることを確認できるようになりました。 「ラットに人間と同じ神経回路が関与している場合、または脳のさまざまな部分間で特定のタスクまたは薬の強さが伝達されている場合、翻訳可能なタスクがあることがわかります」と神経科学者のホリー・ムーアは言います。動物モデルを使用して統合失調症の神経基盤を研究しているコロンビア大学。 「私たちは今、それを行うためのイメージング チョップを手に入れました。」
数年前、ファイザーからの助成金により、ブリストル大学の精神薬理学者である Robinson が立ち上げられ、メンドルのラットの幸福課題を発展させ、薬物検査により適した課題を開発しようとしています。ロビンソン氏は、異なる声調の類似性を動物に判断させるのではなく、餌を掘らせます。これは、動物の生活により関連した作業です。彼女は、おがくずや砂などの特定の掘削材料を食べ物の報酬と関連付けるように訓練します。後で 2 種類の掘削材料のどちらかを選択するように求められたとき、彼らの選択は、そのトレーニングを行ったときに実験室のラットの基準で、良い一日を過ごしていたかどうかによって色付けされます。彼女の研究室は、これらのラットの測定された精神状態を、そのようなタスクの人間版を行うように訓練された人々の精神状態と比較する方法をすでに調査し始めています.しかし、ロビンソンは、この対戦を行うことが何を意味するかを判断するには、まだやるべきことがたくさんあることを認めています.
今のところ、これらの活動のすべてが、必要とする人々のために新しい薬を生み出すかどうかは誰にもわかりません.統合失調症では、この分野にすでにいくつかのプラスの効果があったとムーアは言います。 「文献は、行動課題に対するより思慮深いアプローチに向かっており、人間と動物の両方の研究の根底にある仮定をより広く疑問視する方向に進んでいると思います」と彼女は言います. 「これまでほど時間を無駄にすることはないでしょう。」
げっ歯類の行動テストを放棄するのではなく、それらを改良することが前進する方法である可能性があります.ガーナーは、ラットやマウスの行動に精通している研究者にとって、アプリオリは存在しないと主張しています。 げっ歯類の認知機能を人間の認知機能と直接比較する研究を設計する際の障害となります。実際、多くの行動は進化的に保存されており、脳のイメージングやその他の技術を使用して、種を超えて同じ神経回路が関与していることを確認できます。ただし、このアプローチが機能したとしても、製薬会社がそのルートに従うかどうかは不明です。そのようなテストは、より複雑で時間がかかり、費用もかかる可能性が高いためです.
たとえば、ノバルティスは別の道を歩んでいます。同社はげっ歯類で新薬をテストする予定です。しかし、げっ歯類の心や人間の病気について仮定を立てる行動テストで混乱するのではなく、動物を使用して、目的の細胞または脳領域に薬が当たるかどうかを判断します.薬が精神障害の一部を治療するかどうかのテストに関しては、ノバルティスは未来に戻ります。 Dolmetsch は、精神科の他の企業も同じことをしていると推測しています。一部の企業のリードは、人間に精神医学的効果があることが偶然発見されたケタミンのような化合物のより良いバージョンの開発を通じて得られます。他の人は、脳と心の病気の根底にある何らかのメカニズムを示す、まれな突然変異を持つ人々の神経回路を解剖することによってもたらされます.
「動物の行動を研究すること自体が今でも価値があると思います」と Dolmetsch は言います。 「それは、精神疾患をモデル化するための最良の方法であるとは限りません。」
Alla Katsnelson は、神経科学の博士号を持つフリーランスのサイエンス ライターです。彼女はマサチューセッツ州ノーサンプトンに住んでいます。
