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1995 年、彼がモントリオールのマギル大学の大学院生だったとき、生物医学科学者のピーター・フリードルは、あまりにも衝撃的なものを目にして、数晩眠ることができませんでした。彼がアドバイザーの研究室で成長させていた調整された癌細胞のグループは、人体の細胞間の空間を模倣することを目的とした繊維のネットワークを通って移動し始めました.
科学者たちは一世紀以上前から、個々のがん細胞が転移し、腫瘍を残し、血流とリンパ系を通って体の離れた部分に移動することを知っていました.しかし、フリードルが顕微鏡で捉えたもの、つまりがん細胞が一体となって動くファランクスを見た者は誰もいなかった。それは非常に新しく奇妙だったので、最初は出版するのに苦労しました。 「（転移との）関連性が明確ではなかったため、却下されました」と彼は述べた。フリードルと彼の共著者は、最終的にジャーナル Cancer Research に短い論文を発表しました。 .
20年後、生物学者は、個々の循環細胞よりもまれではあるが、腫瘍細胞の可動クラスターが、すべての癌死の90％を引き起こす致命的な転移性浸潤の多く、おそらくほとんどを播種していることをますます確信するようになった.しかし、現在オランダのラトバウト大学にいるフリードルが、自分と同僚が見ているものを理解していると本当に感じたのは 2013 年のことでした。ハーバード大学の生物工学と生理学の教授であるジェフリー・フレッドバーグの論文を読んだとき、彼は最終的に物事がうまくいきました。そこでは、細胞が「詰まる」可能性があると提案されました。ホッパーで。
Fredberg の研究は肺細胞に焦点を当てていたが、Friedl は彼自身の移動する癌細胞も妨害されている可能性があると考えていた. 「3Dでも動いていても、まったく同じものがあることに気づきました」と彼は言いました。 「それは私たちの発見に直接適用できる利用可能な概念だったので、私は非常に興奮しました。」彼はすぐに、ジャミングの概念を癌細胞の実験的測定に適用した最初の論文の 1 つを発表しました。
物理学者は長い間、放射線や陽子線などの腫瘍と闘うツールを医師に提供してきました。しかし、純粋に物理的な概念が、世界で最も致命的な現象の 1 つの基本的な生物学を理解するのに役立つかもしれないという考えを真剣に検討したのはごく最近のことです。過去数年間、転移を研究している物理学者は、細胞の挙動について驚くほど正確な予測を行ってきました。まだ始まったばかりですが、支持者は、がんとの闘いにおいてジャミングなどの相転移がますます重要な役割を果たすようになると楽観的です。 「確かに、物理学のコミュニティには勢いがあります」と Fredberg 氏は言います。 「物理学者がそれに参加しているなら、生物学者もそうしなければならないでしょう。細胞は物理法則に従います — 選択の余地はありません。」
ジャム インデックス
広い意味では、物理学が学問として存在するずっと前から、物理学の原理ががんに適用されてきました。古代ギリシャの医師ヒポクラテスは、腫瘍とその周囲の静脈の形状を甲羅と足になぞらえ、癌を「カニ」と呼んだときに、その名前を付けました.
しかし、これらの固形腫瘍による年間死亡者数は 800 万人を超えません。腫瘍細胞が自然に発生し、体内の新しい部位に転移すると、薬やその他の治療法は、患者の寿命を数年間延ばす以上のことはめったにありません.
生物学者はしばしば、がんを主に遺伝的プログラムの失敗と見なし、突然変異やエピジェネティックな変化により、細胞が本来あるべきように振る舞わないようにします。下。しかし、少数ではあるが増加している物理学者にとって、癌細胞の形の変化と行動の変化は、誤った遺伝子プログラムではなく、相転移を引き起こす.
相転移 — 物質の内部組織が秩序状態と無秩序状態の間で変化すること — は、物理学の基盤となる概念です。氷が溶けたり、水が沸騰したりするのを見たことがある人なら誰でも、相転移を目の当たりにしています。物理学者は、人工環境に置かれた磁石、結晶、鳥の群れ、さらには細胞 (および細胞成分) でさえ、そのような遷移を特定しました。
しかし、水や磁石のような均質な物質や、皿の中の同一の細胞の集まりと比べても、癌は非常に混乱しています.がんは、個人や発生する臓器によって大きく異なります。単一の腫瘍でさえ、さまざまな形、サイズ、タンパク質組成の細胞が驚くほどごちゃまぜになっています。このような複雑さにより、生物学者は一般的な理論的枠組みに慎重になる可能性があります。しかし、彼らは物理学者を怖がらせません。 「生物学者は、複雑さと違いを調べるように訓練されています」と、生物系の理論物理学の研究に資金を提供する全米科学財団のプログラムを指揮する物理学者のクラスタン ブラゴエフは述べています。 「物理学者は共通点に注目し、共通点から行動を抽出しようとします。」
このアプローチのデモンストレーションとして、現在ペンシルバニア大学の物理学者 Andrea Liu とシカゴ大学の Sidney Nagel は Nature で簡単な解説を発表しました。 ジャミングのプロセスについて1998年に。交通渋滞、砂の山、食料品店のホッパーに詰まったコーヒー豆など、おなじみの例を彼らは説明しました。これらはすべて、固体のように外力によって結合された個別のアイテムです。 Liu と Nagel は、ジャミングが以前は認識されていなかった相転移である可能性があるという挑発的な提案を提唱しました。これは、物理学者が 10 年以上の議論を経て現在受け入れている概念です。
Liu と Nagel の論文は、物理学者の間で Fredberg が「大洪水」と呼んでいるものを引き起こしました。 (この論文は 1,400 回以上引用されています。) Fredberg は、彼のキャリアの多くを研究に費やしてきた肺組織の細胞が、コーヒー豆や砂と同じように密集していることに気付きました。 2009 年に彼と同僚は、ジャミングが組織内の細胞を所定の位置に保持できること、およびジャミングを解除する移行がそれらの細胞の一部を動員できることを示唆する最初の論文を発表しました。これは、喘息やその他の疾患に影響を与える可能性があります。
Fredberg 氏によると、この論文は、細胞の挙動を制御する上で遺伝学だけでなく力学の重要性が認識される中で発表されたという。 「人々は常に、機械的影響は因果カスケードの最も下流の端にあり、最も上流の端には遺伝的およびエピジェネティックな要因があると考えていました」と彼は言いました. 「その後、人々は、物理的な力と機械的な事象が実際に遺伝的事象の上流にある可能性があることを発見しました。細胞は機械的な微小環境を非常に認識しています。」
シラキュース大学の物理学者であるリサ・マニングは、フレッドバーグの論文を読み、彼のアイデアを実行に移すことにしました。彼女と同僚は、セルの 2 次元モデルを使用して、エッジに沿って頂点で接続され、すべてのスペースを埋めました。このモデルは、材料の内部秩序を定量化する測定可能な数値である秩序パラメータを生成し、それを「形状指数」と呼んだ。形状指数は、細胞の 2 次元スライスの周囲とその総表面積に関連します。 「ばかばかしいほど厳密な予測と考えられるものを作成しました。その数が 3.81 以下の場合、組織は固体であり、その数が 3.81 を超える場合、その組織は液体です」とマニングは言いました。 「私はジェフ・フレッドバーグにこれを見に行くように頼みました。彼はそうしました、そしてそれは完璧に機能しました。」
Fredberg は、形状指数が 3.81 を超える肺細胞が動員され、互いに押しつぶされることを発見しました。マニングの予測は「純粋な理論、純粋な思考から生まれた」と彼は言った。 「これは本当に物理理論の驚くべき検証です。」国立がん研究所の腫瘍学物理科学プログラムのプログラム オフィサーがこの結果を知り、フレッドバーグにがん細胞を使って同様の分析を行うように勧めました。このプログラムは、乳癌細胞の妨害の兆候を探すための資金を彼に与えました.
一方、ドイツのライプツィヒ大学の物理学者であるヨーゼフ・カスは、ジャミングががん細胞の不可解な挙動を説明するのに役立つのではないかと考えました。彼は自身の研究や他の研究者の研究から、乳房や子宮頸部の腫瘍は、ほとんどが硬い一方で、周囲の環境に流れ込む柔らかく可動性のある細胞も含んでいることを知っていました.ジャミング解除の移行がこれらの癌細胞を流動化させていた場合、Käs はすぐに潜在的な反応を想像しました。おそらく、ほぼ 100 年前の目視検査手順ではなく、腫瘍細胞のジャミング状態の測定に基づく生検の分析により、腫瘍が転移しようとしています。
Käs は現在、レーザー ベースのツールを使用して、腫瘍内の妨害の兆候を探しており、今年後半に結果が得られることを期待しています。始まったばかりの別の研究で、彼はシラキュースのマニングと彼女の同僚と協力して、癌細胞自体だけでなく、腫瘍を取り囲む繊維のマトリックスの相転移を探しています.
もっと推測的に言えば、Käs は、このアイデアが、臨床医が腫瘍を鎮圧するために通常使用する衝撃と畏怖の念を抱かせるアプローチよりも穏やかな治療法への新しい道を生み出す可能性があると考えています。 「腫瘍全体を塞ぐことができれば、良性腫瘍であると私は信じています」と彼は言いました。 「基本的にがん細胞を効率的に妨害し、さらに 20 年も稼げる何かを見つけた場合、それは非常に破壊的な化学療法よりも優れている可能性があります。」しかし、Käs は、臨床医がどのようにジャミングを誘発するのか確信が持てないことをすぐに明らかにします。
漂流者の協力者
ジャミングは、診療所を超えて、がん生物学における概念的な議論の高まりを解決するのに役立つ可能性があると、支持者は述べています。癌専門医は、転移には通常、固形腫瘍の大部分を構成する粘着性上皮細胞と、癌患者の血流中を単独で循環していることが多い、より薄く、より可動性の高い間葉細胞との間の移行が必要であると数十年にわたって考えてきました。しかし、フリードルの移動する細胞クラスターと同様の活動を示す結果がますます多くの研究によってもたらされるにつれて、研究者は、フリードルが「孤独なライダー」と呼んでいる、独りよがりの間葉系細胞が本当にその背後にある主な犯人である可能性があるかどうかを疑問視し始めています。数百万人を殺す転移性疾患
ジャミングが腫瘍学をこの概念的なジャムから抜け出すのに役立つと信じている人もいます。詰まった状態と詰まっていない状態の間の相転移は、ある細胞型から大幅に異なる細胞型への変換を必要とせずに、腫瘍細胞をグループとして流動化および動員できると、Friedl は述べた。これにより、転移細胞が互いに協力できるようになり、新しい部位にコロニーを形成する際に有利になる可能性があります.
このアイデアを開発するための鍵は、2 つの極値の間の中間セル状態の範囲を考慮に入れることです。 「これまで、癌が機械的にどのように振る舞うかについての理論は、固体の理論か流体の理論のどちらかでした」とマニングは言いました。 「今、彼らが危機に瀕しているという事実を考慮に入れる必要があります。」
上皮と間葉の間の中間状態のヒントは、相転移の概念に動機づけられていない物理学の研究からも明らかになっています。ライス大学の生物物理学者である Herbert Levine とテルアビブ大学の故同僚である Eshel Ben-Jacob は最近、非線形力学から借用した概念に基づいて転移のモデルを作成しました。それは、上皮細胞と間葉細胞の両方の特徴を持つ循環細胞のクラスターの存在を予測します。がん生物学者は、このような移行細胞状態を見たことはありませんが、現在、実験室での研究でそれらを探している人もいます.ジョンズ・ホプキンス大学の前立腺がん専門医であるケネス・ピエンタ氏は、自分たちだけでは「考えもしなかっただろう」と語った。 「私たちは理論物理学の影響を直接受けています。」
生物学の相転移
細胞ジャミングのモデルは有用ですが、不完全なままです。たとえば、腫瘍は 3 次元ですが、マニングのモデルはこれまで 2 次元に限定されていました。 Manning は現在、彼女の細胞運動モデルの 3D バージョンに取り組んでいます。これまでのところ、2D モデルと同様の流体から固体への移行を予測しているように思われる、と彼女は述べた.
さらに、細胞はコーヒー豆ほど単純ではありません。腫瘍または組織内の細胞は、遺伝子プログラムやその他のフィードバック ループを使用して、多くの場合複雑な方法で自身の機械的特性を変化させることができます。ジャミングが癌の側面に関する確固たる概念的基盤を提供するためには、この能力を説明する必要があります。 「細胞は受動的ではありません。 「細胞が反応しています。」
ウィーバー氏はまた、妨害モデルによって行われた予測は、生物学者が押し出しと呼んでいるもの、つまり死んだ上皮細胞が密集した組織から押し出されるプロセスに似ていると述べました。このプロセスの機能不全は、最近、特定の種類の癌に関係している. Manning は、細胞ジャミングが、押し出しを含む、がんに関与する多くの細胞挙動の包括的な機械的説明を提供する可能性が高いと考えています.
ジャミング動作を生成するマニングが使用するような空間充填組織モデルも、細胞が隣接する細胞や周囲の環境とどのように相互作用するかのすべての詳細を説明するのが難しい、と Levine 氏は述べた。彼は別のアプローチを取り、細胞が他の細胞によって混雑しているときに細胞が反応できる方法の違いのいくつかをモデル化しました. 「ジャミングはあなたをいくらか遠ざけます」と彼は言い、「これらの物理的変化について考えるだけに制限すると、私たちは行き詰まると思います.」
Manning は、ジャミングだけでがんのすべてを説明することはできないことを認めているが、少なくとも特定の種類のがんでは、ジャミングが重要な役割を果たしている可能性があると彼女は述べた。 「私たちが伝えようとしていないメッセージは、力学が町で唯一のゲームだということです」と彼女は言いました. 「場合によっては、[特定のがんが危険かどうかを判断する際に] 従来の生化学マーカーよりも優れた仕事をする可能性があります。場合によっては、そうでない場合もあります。しかし、がんのようなものについては、すべての手を尽くしたいと考えています。」
これを念頭に置いて、物理学者はがんを理解するための他の新しいアプローチを提案しています。バルセロナのポンペウ ファブラ大学のリカール ソレ、アルバータ大学のジャック トゥジンスキー、プリンストン大学のサルバトーレ トルクアートを含む多くの物理学者が、相転移が癌の側面を説明するのに役立つ方法を示唆する理論論文を発表しました。そのような予測をテストします。
しかし、相転移は適切なツールではないかもしれないと感じている人もいます。プリンストン大学の生物物理学者 Robert Austin は、相転移は驚くほど複雑になる可能性があると警告しています。水が凍るなどの一見初歩的なケースでさえ、物理学者はまだ遷移がいつ起こるかを正確に計算していないと彼は指摘します — そして癌は水よりもはるかに複雑です.
また、実際的な観点からは、物理学者が生物学者や臨床医に彼らのアイデアに興味を持ってもらうことができなければ、世界中のすべての理論論文に違いはありません。ジャミングは物理学のホットなトピックですが、ほとんどの生物学者はまだ聞いたことがないと Fredberg 氏は述べています。 2 つのコミュニティは、米国物理学会、米国がん研究協会、または国立がん研究所が主催する会議中に、物理学とがんのワークショップで互いに話すことができます。しかし、言語と文化のギャップは残ります。 「いくつかの相図を考え出すことはできますが、最終的にはそれを腫瘍学者に関連する言語に翻訳する必要があります」と Käs 氏は言いました。
ジャミングと相転移理論が研究者が細胞や組織で見ているものをうまく説明し続ければ、これらのギャップは狭まるだろう、とフレッドバーグは言った。 「細胞が集合的に移動する方法がジャミングを中心に展開しているという証拠が本当に増えている場合、それが生物学の文献に反映されるのは時間の問題です。」
フリードル氏によると、それは生物学者に強力な新しい概念的ツールを提供するだろう. 「課題であり魅力でもあるのは、生きている生物学がどのように物理的原理を乗っ取り、それを生き生きとさせ、細胞の分子戦略を使用して再発明するかを特定することです。」
