遺伝子編集における最近の技術革新により、合成生物学の分野が SF の領域に足を踏み入れ始めたばかりのように見えるかもしれません。しかし、数十年にわたり、科学者たちは、自然界に見られるものとはかけ離れた基本的な生化学的構成要素と特性を備えた新しい生命体を作成する方法を開拓してきました。特に、彼らはアミノ酸の数を増やすことに取り組んでいます.
11 月には、研究者グループがこれまでで最大の進歩のいくつかを発表しました。しかし、この突破口は、彼らがどのように、そしてなぜ自然を改善しようとしているのか、そしてそれらの成功を実証以上のものに変えるためにどのような課題に直面する可能性があるかを考える機会にもなりました.結局、理論研究の長い歴史は、自然の進化の力が正当な理由でほとんどの生物に普遍的な遺伝コードに落ち着いたことを示唆しています.
より広範なコードを設計する原動力には、いくつかの長期的な目標が伴います。より多くのアミノ酸を使用すると、より効率的、効果的かつ正確に作用する医薬品または工業用酵素として原理的に役立つ人工タンパク質を合成することが可能になります。人工タンパク質は、その構造がその活動と機能にどのように情報を与えるかを示すことにより、天然タンパク質がどのように機能するかについても詳しく教えてくれます.
この研究のその他の用途には、特定の細胞にウイルス耐性を付与したり、ワクチンや移植に使用したり、高温や高圧に耐える能力などの望ましい属性を備えた新しい材料を製造したりすることが含まれます。
遺伝子辞書の改訂
カリフォルニア州の Scripps Research Institute の研究チームは、人工 DNA 塩基対を複製、転写、翻訳できる細菌細胞を設計することで、これらの目的の達成に最も近づいた.ほぼ 20 年間、科学者たちは、ゲノムの自然な 4 文字の語彙に 2 つの新しいカスタムメイドの文字を追加し、それらを細胞に統合し、複雑な一連のプロセスを同期させて、その拡張された語彙を意味のあるものにする方法を骨の折れる方法で考え出しました。得られたタンパク質は、細胞が通常使用しないアミノ酸を利用しました。
Nature に掲載された作品 、DNAがコードするアミノ酸の数を増やすためのいくつかの継続的な取り組みの1つを表しています.地球上のあらゆる生物を取り上げると、その DNA と RNA は 4 つのヌクレオチド塩基または文字 (通常、DNA では A、T、C、および G と省略されます。RNA では、別の塩基 U が T の代わりになります) を持っています。これらの文字は、タンパク質の作り方を最終的に綴るアルファベットを構成します。しかし、そのためには、細胞はまずそのアルファベットを読み取って翻訳し、一連の規則 (遺伝子コード) を使用してその意味を解読する必要があります。
基本的に、細胞のタンパク質生成機構は、DNA の配列をコドンと呼ばれる 3 文字の単語だけで構成される文として読み取ります。コドンは、タンパク質に順番に付加するアミノ酸の名前です。細胞が自由に使える 4 つのヌクレオチド塩基により、64 のコドンが可能です。1 ～ 6 つのコドンが、最も一般的に使用される 20 の天然アミノ酸のそれぞれを指定し、3 つのコドンがタンパク質の構築を停止するように細胞に指示します。
DNA に 5 番目と 6 番目の文字を追加すると (化学者のフロイド ロメスバーグが率いるスクリプスの研究者は非公式に X と Y とラベル付けしました)、利用可能なコドンの数は 216 に爆発します。
Scripps チームの業績は単独ではありません。フロリダの応用分子進化財団の化学者であるスティーブン・ベナーと彼の同僚は、12文字の遺伝的アルファベットを作成しました（ただし、彼らは新しい塩基対を生きた細胞に入れていません）.どちらの場合も、より多くの塩基を持つことで、これまでにない形や機能を持つタンパク質に非標準アミノ酸を導入する自由度が高まります.
さらに、より多くのアミノ酸を得る方法は、塩基数を増やすことだけではありません。ハーバード大学の著名な遺伝学者であり、バイオテクノロジーにおける起業家としての努力で知られるジョージ・チャーチは、代わりに非標準アミノ酸を特定するために、天然アミノ酸の冗長コドンを回収する取り組みの先頭に立っています。また、英国の医学研究評議会分子生物学研究所の生化学者であるジェイソン・チンは、3 文字ではなく 4 文字で構成されるコドンを読み取るリボソーム (細胞のタンパク質生産工場) を作成しました。
自然の例外的な規範
自然の遺伝コードを定義するパラメーター (4 つのヌクレオチド塩基、3 文字のコドン、20 のアミノ酸) をいじってみると、そのコードがどのように進化したか、そしてそれが最適かどうかについて、数十年前に提起された問題に戻ります。 4 つよりも 6 つのベースの方が良いのでしょうか?細胞にとって、21 個のアミノ酸は 20 個よりも多くの働きをしますか? 25はどうですか？メリーランド大学ボルチモア郡の進化生物学者スティーブン・フリーランド氏は、遺伝暗号の適合度比較に関する理論的研究を行ってきた。拡張コードが技術的に現実のものとなった今、科学者は初めて実験的にそれらに答えることを考え始めることができます.
遺伝暗号を研究している研究者は、そのコドンとアミノ酸の割り当てが明らかにランダムではないことを徐々に突き止めてきました.代わりに、それらは自然選択の産物であり、好ましい程度の遺伝的多様性を生み出すように最適化されているだけでなく、タンパク質合成の過程で最も頻繁に発生する傾向がある種類のエラーから生物の細胞を保護するのに役立ちます.
このコードは、さまざまな巧妙な方法でこれを実現しています。たとえば、同じアミノ酸を表すコドンは、3 番目の位置のヌクレオチドだけが異なる傾向があります。これは、細胞の翻訳機構が間違いを犯す可能性が最も高い場所だからです。 （たとえば、GAGとGAAの両方で指定されているグルタミン酸を考えてみましょう。）3文字のうち2文字が共通している異なるアミノ酸のコドンでさえ、重要な化学的性質を共有するアミノ酸に変換される傾向があります.その結果、一般的な遺伝的エラーにより、タンパク質はほぼ正常にフォールディングされたままになり、正しい機能が維持されます。
Freeland によるものを含む計算実験では、実際の遺伝コードの回復力を、コドンがアミノ酸に任意に割り当てられた潜在的な代替のものと比較しました。自然界の遺伝子コードは、それらのほぼすべてよりも優れていました。カリフォルニア大学アーバイン校の合成生物学者である Chang Liu 氏は、「私たちが持っているものについては、100 万分の 1 のコードよりも優れています」と述べています。
しかし、「遺伝暗号は無作為にはほど遠い」とフリーランド氏は述べ、「完全にはほど遠い」とも述べた。つまり、それは局所的に最適である可能性があります — 20 のアミノ酸の化学によって可能になった多くの非常に多くのコードの最高のもの — しかし、それは必ずしもそれが全体的に最高であることを意味しません. 「ダーウィニズムが行うことは、シーケンス空間でローカルに検索することです」とベナーは言いました。うまくいくものでやり遂げることができます。」
ルールの変更
塩基対またはアミノ酸の数を増やす能力は、そのゲームのルールを完全に変えます.塩基のバイナリ システムでさえ信じられないほど効率的だったので、多くの研究者は、原始的な細胞生命は 1 対の塩基で始まり、細胞システムがより複雑で洗練され、DNA の情報密度が高くなって初めて 2 番目の対を進化させたと仮定しています。有利になりました。しかし、なぜ 4 で停止するのでしょうか。 「ベースを 6 つまたは 8 つにアップグレードすると、これが増加しますか?」フリーランドが尋ねた。 「遺伝子セグメントの長さごとにさらに多くの情報が得られます。その影響を見て、実際に何かがより良く、より効率的になるかどうかを確認することは、非常に興味深いことです。」
6 つ (またはそれ以上) の塩基は、実際には最適ではない可能性があると主張する人もいます。突然変異があまりにも一般的になり、細胞が損傷制御を行うのが困難になる可能性があります。ある研究によると、シミュレーションは、2 つの塩基対を使用する生物の個体群が最適な複製精度を持つだけでなく、最も効率的に進化し、最高レベルの適応度に達することを示唆しています。
しかし、ロメスバーグによれば、その議論には注意点がある。コードが進化していた何十億年も前に存在していた選択圧についての知識がなければ、環境がどれほど急速に変化しているか、または競争がどのように見えるかについての明確なイメージがなければ、それは突然変異率についてそのような判断を下すことは不可能です。同じ一般的な議論が、コドンを構成するのに最適な文字数が 3 であるかどうかについても当てはまる可能性があります。 「問題を理解していない場合、それについて理論化するのは非常に困難です」と彼は電子メールに書いています。
最終的には、観測されたアミノ酸数 — ほとんどの生物では 20 であるが、一部の生物は 21 または 22 をコードする — が最適かどうかという議論になる.少なくとも 20 人で「十分」だとフリーランド氏は言います。その数は、すべての生物の出現を可能にし、あらゆる極限環境への適応を可能にしました。 20 種類の天然アミノ酸は、疎水性、サイズ、および電気陰性度の値の広い範囲にわたって、理想的かつ均等に分散しています。
しかし、パレットに色を追加すると何か改善されるでしょうか?いいえと言う人もいます — 20、21、または 22 を持つことは「ゴルディロックス」シナリオであり、それらの特性はすでに十分に広がっており、効率的に進化しながらタンパク質を幻想的に変化させることができます.
他の人は同意せず、すぐに到着することを望んでいるという証拠を待ち望んでいます. Benner によると、私たちの DNA のヌクレオチドは可能な限り安定しておらず、追加が適切に選択されていれば、拡張されたアルファベットを持つことは非常に良い効果をもたらす可能性があります.
「長い進化の時間スケールでは、追加のアミノ酸を持つことが有利であり、宿主が新しい方法で適応できるようになると考えられます」とリューは言いました. 「しかし、それは予測が困難なまったく新しい化学反応となるでしょう。」
Freeland も同意見であり、生命はほんの一握りのアミノ酸から始まり、徐々にその在庫を増やしていったことを示す証拠があることを指摘しています。 「20 種類のアミノ酸に魔法はありません」と彼は言いました。 「とはいえ、それを超えることにどんな利点があるのかは、私には明らかではありません。これ以上最適化できないと言っているわけではありません。それだけで十分です。」
多くの研究者がそのルールを事実上「凍結」していると説明しているため、遺伝暗号の主要な革新も定着するのが難しいかもしれません。生物が 3 文字のコドンで繁栄し始めると、そのシステムから逸脱した生物が競争するのは難しくなった、と Benner は言いました。
自然の有利なスタートを克服
現時点では、拡張された合成遺伝子コードは確かに競争の面で多くのことを提供していません.それらは間違いなく自然のものよりも最適ではありません.ロメスベルクの半合成生物は複製効率が低く、変異率が高くなります。それらのコドンは、人工の X-Y 塩基対が比較的急速に天然の塩基対に変異する傾向があるため、安定していません。ロメスバーグの研究室は、これらの問題を克服する方法に取り組んでいます。 「自然はそれを理解するのにもっと多くの時間を費やしました」と彼は言いました.
さらに、非標準アミノ酸を組み込むために行われている実験は、理論的研究ではなく応用を目的とした試験的なものであるため、最適化は必ずしも目標ではありません.実際、Church と彼の同僚は、実験生物が実験室で繁栄するのに十分堅牢であることを望んでいるが、細胞の新しい遺伝子コードが「わずかに脆弱」であることを望んでいると述べた。
とはいえ、ロメスバーグ、ベナー、チャーチによって設計された遺伝子コードの安定性と精度を確保するのに役立つ技術が追いつくと、アミノ酸の数が多いほど良いかどうかをテストすることが可能になります.当分の間、彼らはまだ始まったばかりです。フリーランドが言ったように、「私たちは今、西部開拓時代にいるようなものですよね?」
訂正:Stephen Freeland の写真のキャプションが 1 月 3 日に訂正され、彼の機関の完全で正しい名前はボルチモア郡のメリーランド大学であることが反映されました。
この記事は TheAtlantic.com に転載されたものです。
