ハバネロペッパーの激しい刺し傷、沸騰したティーポットのやけどの熱、アースタイガータランチュラの耐え難いほどの一口、さらには日焼け後の触覚過敏など、これらの痛みを伴う感覚はすべて、洗練された分子機械の動作によって可能になります.皮膚と舌の神経線維。
TRPV1 として知られるこのタンパク質は、15 年以上前に発見されました。科学者たちは、それが熱やさまざまな化学物質を感知できることを知っていましたが、正確にどのように機能するかは謎のままでした.
しかし12月、科学者たちは初めてタンパク質の構造の高解像度画像を作成したと報告しました。モーターの設計図のように、その情報は、研究者がこの小さな装置が温度から毒素までの幅広い信号にどのように応答できるか、また急性および慢性の痛みの両方でその装置が果たす役割を理解するのに役立つはずです。この結果は、最終的にはアヘン剤の厄介な副作用のない新しい鎮痛剤につながる可能性があります。
David Julius は、20 年近く前に TRPV1 の探索を開始しました。当時、科学者たちは何十年もの間、唐辛子に熱を与える分子であるカプサイシンを使用して痛みを研究していました.しかし、それがどのようにしてその感覚を引き起こしたのかについてはほとんど知られていませんでした。他の科学者たちはすでにカプサイシン受容体として知られるカプサイシンに結合する分子を見つけようと試みたが失敗していたが、それはジュリアスを挑戦に駆り立てただけだった.カリフォルニア大学サンフランシスコ校の生物学者であるジュリアスは、「人々は何年もの間それを探していましたが、それは神話的な輝きを放っていました. 「このとらえどころのないものは何ですか?」
彼と彼のチームは、哺乳類でほとんど研究されていなかったTRP（一過性受容体電位）イオンチャネルとして知られる受容体ファミリーのメンバーを特定し、1997年に大当たりしたと報告しました。カリフォルニア大学サンフランシスコ校のオフィスには、唐辛子のネクタイなど、カプサイシンをテーマにしたギフトが散らばっています。彼の研究室はそれ以来、メントール、ニンニク、わさびなどの天然物だけでなく、寒さを検出できる TRPV1 とそのいとこのいくつかの研究を開拓してきました.
守られた通路
哺乳類には、体のさまざまな部分に散在する約 30 の異なる TRP チャネルがあります。温度の感知には 6 ～ 9 個が関与しています。 TRPV1 は、最もよく研究されています。科学者は他の TRP チャネルについてさらに研究していますが、多くの機能は不明のままです。
皮膚と舌を覆う神経線維に見られる TRPV1 分子は、ニューロンの内側と外側の間のゲート通路のように機能するチャネルを形成します。唐辛子をかじると、カプサイシンがチャネルに結合し、ゲートが開きます。荷電粒子が細胞に突入し、脳に痛みのメッセージを送る電気活動を引き起こします。やけどを負ったお茶をすするときも同じことが起こり、熱自体がゲートを開きます。
しかし、TRPV1 は単に化学物質や温度を感知するだけではありません。それは小さなコンピューターのように機能し、環境に関する情報を収集して、私たちをさらなる怪我から守るのに役立ちます.特定の感覚がより痛みを感じるようになり、注意するように警告します。科学者は、以前の実験から、チャネルがボリュームノブのように機能して痛みを増幅できることを知っています。たとえば、カプサイシンを投与すると、熱に対するしきい値が低下します。唐辛子を食べた後の熱いお茶がさらに熱くなるのはそのためです。日焼けなどの皮膚へのダメージも同様の効果があります。カプサイシンのように作用する炎症性分子を放出し、チャネルが開きやすくなり、熱や化学物質などの追加の危険に対して皮膚が過敏になります.
新たに解明された構造は、さまざまな化学物質に反応してチャネルがどのように形状を変化させるかを説明するのに役立ち、さまざまなトリガーがどのようにゲートを開くかについての洗練されたシステムを明らかにします。 12 月に Nature に掲載された新しい発見によると、TRPV1 チャネルは単純な入り口ではなく、二重エアロックに似た 2 組のドアによって守られています。チャネルには 2 つのゲートがあり、1 つはセルの内側に面し、もう 1 つはセルの外側に面しています。イオンが通過するためには両方とも開く必要があります。
カプサイシンや、損傷後に免疫系が放出する炎症性分子などの化学的トリガーは、WD-40 のように作用し、ゲートがより頻繁に開くように促すようです。クモの毒素などの他のものは、それらを開いたままにするためのドアストッパーのように機能します.新しい研究の 1 つで、研究者は 3 つの異なるトリガーを使用して TRPV1 の動作中の画像をキャプチャしました:カプサイシン、多肉植物からのカプサイシン様分子、およびクモの毒素。彼らは、カプサイシンと同様の分子が両方とも内側のゲートの近くに結合し、クモの毒素が外側のゲートの近くに結合することを発見しました.これらの化学物質にさらされると、両方のゲートが開く可能性が高くなり、熱や他の化学物質に対してより敏感になります.
「これは驚くべき技術的偉業です」と、サンディエゴのスクリプス研究所の神経科学者で、この研究には関与していない Ardem Patapoutian は言いました。 「これは、膜タンパク質の構造に取り組んでいる人にとって大きな発見です。」
TRPV1 の最も珍しい特性の 1 つは、熱を感知する能力です。これは、温度にうまく調整された数少ない分子チャネルの 1 つです。後から考えると明らかなように思えますが、ジュリアスのチームがカプサイシン受容体を発見する前は、同じ分子が唐辛子や高温に反応するとは誰も予想していませんでした. 「私たちが知っているほとんどの受容体は、小分子やタンパク質などの化学物質によって活性化されます」と、ハワード・ヒューズ医学研究所にも所属するパタポウティアンは述べています。 「ここには精巧な温度センサーである分子があります。それらは体温計として機能します。」
科学者たちは現在、熱がチャネルの形状をどのように変化させるかを理解しようとしています。彼らは、高温がチャネルを開くことができることをすでに知っていますが、正確な方法はわかっていません.彼らはまた、怪我に反応して私たちの体によって生成される分子が、高度なセンサーにどのように影響し、ひいては私たちの痛みの知覚にどのように影響するかを調べたいと考えています.
構造的な成功
ジュリアスの研究室では、ヘビや吸血コウモリなど、彼の学生が研究した動物の化学図と写真を折衷的に組み合わせて展示しています。これらの動物は、チャネルがどのように機能するかを理解するために研究者が使用した方法の 1 つを反映しています。さまざまな動物のカプサイシン受容体の DNA 配列を比較すると、チャネルの最も重要な部分を特定できます。たとえば、鳥は化学物質を検出できないため、鳥と人間の配列の違いを分析することで、辛い化合物を感知するために重要な部分を特定することができます。カプサイシンや他の化学物質に結合するタンパク質の能力を変化させる遺伝的エラーの導入も、さまざまな機能に不可欠な領域を浮き彫りにします。しかし、このアプローチでは、チャネルがどのように見えるか、またはカプサイシンに結合したときにチャネルがどのように変化するかは明らかにされていません。そのような画像はとらえどころのないものでした.
約 6 年前、Julius のポスドク研究者の 1 人である Erhu Cao は、チャネルの構造の解読に着手しました。 Cao はまず、X 線結晶構造解析と呼ばれる、複雑なタンパク質の構造を研究するための最も一般的な手法を試しました。しかし、それは失敗しました。 Julius は、チャネルに力を与えるのと同じ特性 (さまざまなトリガーに応じて形を変える能力) が、チャネルの明確な画像を捉える努力を妨げたと推測しています。幸いなことに、ジュリアス研究所のわずか 2 階上の階で、生物物理学者の Yifan Cheng が、単粒子電子凍結顕微鏡法と呼ばれる新しい技術を改良していました。 Cheng の最近のイメージング技術の進歩により、膜タンパク質を原子レベルで捉えるのに必要な解像度が達成されました。 「毒素が結合している場合と結合していない場合の最初の[画像]を見ると、息を呑むほど美しいものでした」とジュリアスは言いました。 「チャンネルの構造的に重要な部分について多くの情報を提供してくれます。たとえば、遷移の過程でどの部分が移動するかなどです。」
ほとんどの膜チャネルでは、科学者は 1 つのコンフォメーション (開いているか閉じているか) の構造を研究することに限定されていました。しかし、新しい技術を使用して、研究者は開いた状態、閉じた状態、部分的に開いた状態の 3 つの状態を捉えました。 「唐辛子の化合物がどこに結合するかについて、初めての見解を得ることができます」とハーバード大学の構造生物学者である Rachelle Gaudet 氏は述べていますが、この研究には関与していません。
この手法により、科学者は他の TRP チャネルと、形状の変化がその動作にどのように影響するかを調査できるようになりました。 「各 TRP チャネルは細胞内に大きな部分を持っており、それらは TRP チャネルの種類によって大きく異なります」と Gaudet 氏は述べています。 「おそらく、機能の多様性の多くは、細胞内部分に由来します。」
他の多くの分子機械の構造を原子レベルで研究することも可能になるはずです。 「他の膜タンパク質を研究する絶好の機会が開かれると思います」と Cheng 氏は述べています。
痛みが迷うとき
カプサイシンは、痛み、喜び、安らぎの境界線を越えているようです.この化合物は、遊び心のある名前のホットソースの配列に含まれています.「凝固したドラゴンの血」は、ChilliWorldの最もホットなホットソースのトップ10リストの3番目にランクされています. Julius は、最初の灼熱感を引き起こした後、カプサイシンが TRPV1 チャネルと神経線維全体を鈍感にする長期的な効果を持ち、これらの痛みを感じる神経を沈黙させると理論付けています.
末梢神経系に存在する TRPV1 やその他の TRP 受容体を制御することを目的とした鎮痛剤の開発は、効果的であるが全体的な神経活動に影響を与え、呼吸、注意力、その他の重要な機能に影響を与える鎮痛剤であるアヘン剤のより優れた代替品となる可能性があります。 「末梢に近ければ近いほど、痛みに特化した方法で介入しなければならない可能性が高くなります」と、危険な副作用はありません.
ただし、化合物には独自の欠点がある可能性があります。一部の初期の候補は、人間のテスト中に問題のある副作用を示しました。薬を服用している人の中には、異常に高温になったり、水をやけどするなどの危険な熱を適切に検出できなかったりする人もいます.新たに解明された構造は、チャネルを感作するが熱センサーには影響を与えない炎症シグナルをブロックする化学物質を製薬会社が見つけるのに役立つはずです。 「構造を理解すれば、より構造に基づいた医薬品設計を行うことを考えることができます」と Julius 氏は述べています。 「痛みは分子の時代に飛躍しました。」
