ジカ熱がどのように脳に害を与えるかについての新しい洞察|生き物

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昨年、ブラジルで脳障害のある新生児の驚くべき急増が、あいまいなウイルスに関連していたとき、アーノルド・クリーグスタインはいくつかの読書を始めました.カリフォルニア大学サンフランシスコ校の神経生物学者であるクリーグスタインは、ジカウイルスが 1947 年に最初に発見されたウガンダの森林にちなんで名付けられたことを知りました。痛み、熱。しかし、ブラジルで発生してから数か月後の2015年後半、驚くほど多くの赤ちゃんが小頭症という脳の未発達な状態で生まれ始めました。 2016 年 4 月、米国疾病予防管理センターは次のような声明を発表しました。特に、死産児の脳にウイルスが存在することから、ジカ熱が原因であることを示唆する十分な証拠が得られました。しかし、科学者たちは、ウイルスがどのようにして胎児の脳細胞に感染し、脳の成長を阻害するかについてほとんど知りませんでした.

クリーグシュタインが読んでいたように、彼は何かに出くわして足を止めました。 2015 年の論文では、ウイルスが特定の細胞に感染するために AXL と呼ばれる受容体の存在が必要であることが明らかになりました。彼の研究室では、発生中の脳内で見つかった幹細胞を研究しており、AXL 受容体がこれらの細胞を厚いカーペットで覆っていることを知っていました。この受容体は、脳に向かう血管を構成する細胞や、星状細胞やグリア細胞などの神経支持細胞を含む、限られた数の他の細胞にも存在していました。「私たちはそれを見た途端、衝撃を受けました」と彼は言いました。彼らは、これがウイルスの侵入経路であると確信していました.

現在、査読前のプレプリントとして入手可能な論文*で、Kriegstein の研究室と UCSF の他の 2 つの研究室は、AXL 受容体が少なくともジカウイルスが神経幹細胞に感染する方法の一部であることを示唆する、ヒト組織を使用した実験について説明しています。彼らはまた、特定の薬剤がウイルスが感染細胞内で複製するのを防ぐことができるかどうかを調査し、アジスロマイシンと呼ばれる一般的な妊娠に安全な抗生物質の有望な初期結果を詳述しています.

これらは、ウイルスとその影響に焦点を当てた数百とは言わないまでも、数十の共同研究から出てきた調査結果のほんの一部です。この春と夏に行われた研究結果は、神経幹細胞 (最終的にニューロンや他の細胞型に発達する細胞) はジカウイルス感染の影響を受けやすいという事実に収束しましたが、成熟したニューロンはそれほど脆弱ではありません。他の研究結果は、ジカ熱が細胞内に入ると正確に何をしているのかに焦点を当てています。もう 1 つの差し迫った問題は、母親から胎児に感染することが知られている病原体の数が少ないほど、感染に耐える驚くべき能力を備えた組織である胎盤が、どのようにしてジカ熱を通過させるのかということです。また、ジカ熱に感染した母親から生まれた赤ちゃんの中には、小頭症を患う赤ちゃんもいれば、網膜の奇形を患う赤ちゃんもいるのに、明らかな損傷がない赤ちゃんがいるのはなぜでしょうか?質問はたくさんあります。答えは形になり始めたばかりです。

ジカ熱の侵入経路

ジカウイルスに関する緊急の研究が殺到する中、UCSF のクリーグシュタイン研究所とその共同研究者 (胎盤生物学者のスーザン・フィッシャーと生化学者のジョセフ・デリシの研究所) の新しい研究は注目に値します。妊娠第 1 期および第 2 期の妊娠から胎児および胎盤から脳スライスを取得します。妊娠初期に感染した母親は先天性欠損症のリスクが最も高いように見えるため、これらの組織はウイルスと胎児宿主の間の主要な戦場となります。何が起こっているのかを確認するために、チームはサンプルをウイルスに 24 時間さらした後、ウイルスに付着する蛍光タグを追加しました。

胎盤の場合、主な問題はそこにある細胞がウイルスを拾うかどうかでした。ピッツバーグ大学のウイルス学者であるキャロリン・コインと彼女のチームは最近、後期胎盤がジカウイルス感染に耐えることができることを発見しました.しかし、感染が最も害を及ぼすと思われる時期からの初期の組織は、未解決の問題でした. UCSF チームの妊娠第 1 期と第 2 期のサンプルでは、ウイルスは胎盤細胞内にはっきりと現れており、少なくともこれらの条件下では、胎盤がジカ熱に対して脆弱であることを示しています。そして興味深いことに、妊娠初期の細胞は妊娠後期の細胞よりも感染する可能性が高かった. Kriegstein 氏は、AXL 受容体は妊娠初期のそのような細胞でより一般的であると述べています。

チームは脳切片で、どのタイプの細胞がウイルスを拾い上げ、AXLを持っていることが知られているかを調べました.ウイルスは、脳のいくつかの異なる領域にある神経幹細胞に入り込んでおり、研究者の予想と一致していました。彼らはまた、感染した幹細胞から派生した可能性があると考えられる感染したニューロンもいくつか見ました。おそらく最も興味深いのは、ウイルスが星状細胞として知られる細胞全体に存在していたことです。星状細胞は、ニューロンの成長の誘導から脳の周りの栄養素の案内まで、あらゆることを行っています。「彼らは一晩中ウイルス粒子で燃えていました」とクリーグスタインは言いました。このグループは、AXL受容体をブロックする分子を星状細胞の皿に加えて、それがウイルスを寄せ付けないかどうかを確認し、そうであることを発見しました.

この調査結果は、ジカウイルスがあらゆる種類の細胞に侵入するために AXL 受容体を必要とするという考えを支持しています。それらはまた、それが引き起こすより複雑な脳損傷のいくつかを説明するのに役立つかもしれません.小さく未発達の脳は、破壊された神経幹細胞の玄関先に簡単に置かれる可能性があります。幹細胞が少ないということは、ニューロンが少なくなり、脳が小さくなることを意味します。しかし、乳児の中には、予期しない場所に硬化した脳組織の厚いプラークがあるものもあります。 Kriegstein は、これらの領域では、多数の感染した星状細胞が成熟ニューロンの死を引き起こした可能性があることを示唆しています。「星状細胞にウイルスが詰まっていて破裂し、ウイルスが非常に濃縮されている場合、ニューロンの感染を引き起こす可能性があります」と彼は言いました.ジョンズ・ホプキンス大学の神経科学者である Guo-li Ming は、星状細胞はニューロンと非常に密接に絡み合っているため、それらの細胞に深刻な問題を引き起こす可能性があると述べた。「私たちはこれを提案しました — 傍観者効果があるかもしれません」と彼女は言いました.

AXL がジカウイルスの侵入に成功した方法の一部である場合、ウイルスが受容体をどのように使用しているのかを突き止めることは、今後の研究で注目すべきことの 1 つです。それが唯一の要因ではないことはほぼ確実です。ジカウイルスに関連するデングウイルスは、AXL受容体を使用して細胞に侵入しますが、先天異常を引き起こすことは知られていません.ジカ熱は他の受容体も利用する可能性があります。また、ウイルスが侵入するには特定の条件が必要な場合があります。母親の遺伝子、免疫系の状態、そしておそらく彼女が以前に受けた感染症のすべてが関与している可能性があると、リオデジャネイロ連邦大学のパトリシア・ガルセズ氏は述べた。ジカ熱は実験室で増殖した細胞に感染します。「まだ多くの疑問があります」と彼女は言いました。

治療への競争

しかし、生物学者はジカウイルスの基礎生物学をまとめようとしても、臨床治療の差し迫った必要性を痛感しています.ヒト組織を使った実験とは別に、UCSF のグループは皿で培養した細胞にジカウイルスを感染させ、いくつかの薬剤で処理しました。彼らは、妊娠中に有害であるとは考えられていない一般的に処方されている抗生物質であるアジスロマイシンの妥当な濃度が、ウイルスの増殖を止めることを発見しました.新しい論文の上級著者の 1 人である DeRisi は、妊娠中の女性とその胎児にとって安全であることが知られている薬物はほとんどないため、これは特に興味深いと述べています。「私たちが参加できる化学物質のスペースは非常に小さいです」と彼は言いました。

DeRisi は、少なくとも 20 のグループが現在、安全であることが既にわかっているものがウイルスを抑えられるかどうかを確認するために薬物をスクリーニングしていると推定しています。アジスロマイシンと同様に、今後数か月で有望な手がかりが得られる場合は、次に動物モデルでテストする必要があります. Garcez と彼女の共同研究者は最近、マラリア治療薬のクロロキンが細胞内のウイルス増殖を制限するのに役立つことを発見しました。しかし、未発表のマウスでのこの薬の試験は、期待を和らげています.

研究者がジカ熱に対して行っていることの多くには、通常の研究よりもはるかに多くの未知の要素が付随していることを思い出させてくれます。人々は迅速に仕事をしています — DeRisi はこの論文のグループについて次のように述べています。ペダルを全開にするだけです。」より多くの方法でテストされる可能性のある結果、または緊急ではない状況でより多くの角度から見られる可能性のある結果は、研究者が合理的であると感じる限り迅速に発表されています.研究結果をプレプリントサーバーに投稿する人もいます。これは、物理学などの分野では一般的ですが、生物学では一度も行われたことがありません。新しい AXL 論文のようなプレプリント論文は、公開前に研究者の同僚による通常の批評プロセスをまだ経ていません。

プレプリントに賛成する人にとっては、プレプリントは同僚や一般の人々に情報を迅速に届ける方法です。 DeRisi はその陣営で次のように主張しました。、エラーがキャッチされます。しかし、それが科学の美点です。それは自己修正です。データに注目する人が増え、共有が進むほど、結果は良くなり、より早く真実にたどり着くことができます。」コインや、セントルイスにあるワシントン大学のウイルス免疫学者で、ジカウイルスの家族であるフラビウイルスを研究しているマイケル・ダイアモンドを含む他の人々は、より保守的です。彼らは、初期のデータが非常に貴重であり、エラーを検出することが科学の本質的な部分であることに同意しています。しかし、彼らは、専門家がまだ精査していないデータから、一般の人々や報道機関が不当な結論を導き出すのではないかと心配している.著名なジャーナル出版社である Cell Press は、プレプリントの投稿を奨励するのではなく、ジカ関連論文の査読プロセスを加速させています。

その間、ベンチでの作業は続きます。 Garcez のグループは、感染した細胞で遺伝子とタンパク質の発現がどのように変化するかについての情報をまとめています。ダイアモンドのグループは、AXL受容体を欠いているマウスでウイルスを実験しています。人々は、実験室で成長させた細胞クラスターから、免疫システムが損なわれたマウス、さらにはヒト組織まで、さまざまなモデルを試し続けています。胎児および胎盤組織を使用することは理想的な状況であるが、Coyne 氏は、主に選択的中絶によって提供される組織の取得に対する政府の制限により、アクセスがますます困難になっていると述べた。「大衆は答えを求めています」とコインは言いました。「しかし、そのためには胎盤のモデルが必要です。」

最終的に、異なるモデルで同じ結論に収束するラボが増えるほど、それらの結論が現実を反映する可能性が高くなります。「それが科学です」とダイアモンドは言いました。「複数の方法で問題に到達し、同じ答えにたどり着くと、受け入れられて固まり始めます。」ジカ熱の流行から 1 年が経ち、答えが出始めています。

2016 年 11 月 29 日更新:この論文は、全米科学アカデミー紀要に掲載されました。 (読んでいた場所に戻ります。)