細胞にとって、コミュニケーションは死活問題です。あなたの種の他のメンバー、または体の他の部分に、食糧供給が不足していること、または侵入病原体が近づいていることを伝える能力は、生存と絶滅の違いになる可能性があります.科学者たちは何十年も前から、細胞が化学物質を周囲に分泌し、自由に浮遊するメッセージをすべての人に読ませることができることを知っていました.しかし、最近になって科学者たちは、細胞が細胞外小胞として知られるものに分子情報をパッケージ化できることを発見しました。クラスで子供たちが渡すメモのように、細胞外小胞にパッケージ化された情報は折り畳まれて受信者に配信されます.
過去 5 年間で、細胞外小胞に関する研究が爆発的に増加しました。科学者が小胞がどのように作られ、どのように情報をパッケージ化し、どのように放出するかについての秘密を明らかにするにつれて、小胞とウイルスの間に強力な類似点があることが明らかになりました.
国立小児健康発達研究所 (NICHD) のロシア生まれのウイルス学者 Leonid Margolis と、メリーランド大学医学部の HIV パイオニア Robert Gallo が率いる少数の研究者グループが、これを提案しました。類似性は単なる偶然ではありません。ウイルスが、細胞外小胞を自ら生成するために使用する細胞経路をハイジャックしているように見えるだけでなく、細胞が小胞で使用するためにいくつかのウイルス成分を取り込んでいるということでもありません。マーゴリスは、細胞外小胞とウイルスは、細胞によって産生される膜状粒子の連続体の一部であると主張しています。これら 2 つの極の間にあるのは、さまざまな遺伝物質とタンパク質 (宿主由来のものもウイルス由来のものもある) で満たされた脂質で裏打ちされた袋で、細胞が互いにメッセージを送信するために使用できます。
「ウイルスと小胞には根本的な違いがあります。ウイルスは複製できますが、小胞は複製できません」と Margolis 氏は述べています。 「しかし、その間には多くのバリエーションがあります。ウイルスはどこから始まり、細胞外小胞はどこから始まるのでしょうか?」
細胞が通信のために最初に小胞を使用し始め、ウイルスがそれをコピーしたのか、それとも細胞がウイルスからアイデアを盗んだのか、あるいは両方が連携して戦略を進化させたのかは、現時点では判断できません。やれ。フロリダ州立大学のウイルス学者である David Meckes, Jr. は、次のように述べています。
Margolis と Gallo の仮説を支持する最も印象的な証拠の 1 つは、1 月に広く報告された最近の発見で、学習と記憶に関与している Arc と呼ばれる哺乳類のタンパク質が、実際には再利用されたレトロウイルスタンパク質であるというものです。さらに重要なことに、Arc は細胞外小胞のニューロンのシナプスから分泌されるようです。 「これらの小胞は、ウイルスのエンベロープのように機能している可能性があります」と、コーネル大学のレトロトランスポゾンの専門家である Cedric Feschotte は述べています。
人間は、細胞間で情報を伝達するためのこの共有膜媒体を認識するようになったので、このアイデアは、がんやウイルス性疾患の新しい発見と新しい治療法の開発への道を開いています。
プロテイン コートに包まれた悪いニュース
科学者が最初に強力な光学顕微鏡で細胞を観察し始めたとき、細胞の原形質膜の鮮明な端を取り囲む極小粒子の「ほこり」に気付きました。研究者は一般に、破片をふけに相当する細胞に分類し、あまり注意を払いませんでした.時間が経つにつれて、科学者たちは、これらの膜状のフレークが、血漿や血液などの幅広い細胞培養や体液に現れることに気付きました.細胞膜自体から直接出芽して形成されるものもあり、最初はマイクロベシクルと呼ばれ、後に細胞外ベシクルと呼ばれました。他の、典型的にはより小さなものは、原形質膜を通して放出される前に細胞内で組み立てられ、エキソソームとして知られるようになりました.細胞外小胞とエクソソームのサイズは、30 ナノメートル (小さなウイルスの直径とほぼ同じ) から 1 ミクロンのサイズまで、非常に多岐にわたります。
これらの小胞の量は驚異的です。アムステルダムにある VU 大学医療センターの小胞の専門家である D. Michiel Pegtel によると、細胞は毎日、細胞外小胞とエキソソームで自身の原形質膜と同等のものを生成します。
この分野は、2006 年から 2007 年にかけて、スウェーデンのチームとアメリカとヨーロッパの共同グループが、エキソソームと細胞外小胞が数種類の RNA を運ぶことができることを独自に発見したときに始まりました。これらには、DNA からタンパク質への翻訳の仲介者であるメッセンジャー RNA (mRNA) と、遺伝子発現に影響を与えるマイクロ RNA と呼ばれる小分子が含まれていました。血液中の細胞外小胞とエキソソームが最初に発見された後、科学者は、唾液、尿、羊水、母乳、精液など、テストしたほぼすべての種類の体液でそれらを発見しました。研究者は細胞外小胞とエクソソームを異なるサブタイプに分類し始めていますが、それらのカテゴリーを分類して識別する方法を見つけるのに苦労しています.
小胞が RNA を運ぶことができるという認識も、ウイルスとの比較を招きます。細胞が脱落する小胞のいくつかは、サイズがウイルスに似ていますが、それらの分子貨物とその能力はもちろん異なります. 「ベシクルとエキソソームをウイルスから本質的に分離しているのは、エキソソームが感染性ではないということです」とペグテルは言いました。それでも、類似点の理由は重要です。
先駆的な免疫学者であるピーター・メダワーはかつて、ウイルスは「タンパク質のコートに包まれた悪いニュース」であると主張しました。宿主由来の膜は、免疫系による発見からウイルスを保護します。ウイルス学者がこれらの非常に小さな病原体によってハイジャックされた細胞経路を調べたところ、ウイルスはエクソソームと細胞外小胞を作るための細胞の既存の経路を利用してエンベロープを取得することを発見しました.
細胞由来のエンベロープに包まれたすべてのウイルスが完全に無傷で機能しているわけではありません。多くは中古車のレモンに相当します:中古品で動作しません。膜で覆われたこれらのウイルスのゴミの山は、他の細胞に感染したり、病気の発生を永続させたりすることはできません.しかし、場合によっては、ウイルスジャンクを運ぶこれらの小胞は、細胞 RNA を運ぶ小胞とほとんど同じように見えます。
この類似性は非常に印象的だったので、Margolis は、一部のウイルス (HIV やその他の小さな RNA ウイルスなど) と、エクソソームと細胞外小胞が、同じ連続体の 2 つの異なる極端に位置することに気付きました。感染した細胞から押し出された欠陥のあるウイルスとウイルス様の粒子が、この分野の広大な中間地点を形成しているとマーゴリスは言います。
「細胞間コミュニケーションは、私たちを形作る最も古いメカニズムの 1 つです」と Margolis 氏は言います。 「小胞はウイルスに似ているため、問題はもちろん、最初の細胞外小胞が原始的なウイルスであり、ウイルスが細胞外小胞から学習したのか、それともその逆なのかということです。」
NICHD と海外の Margolis と彼の同僚は、小胞とウイルスの類似性に最初に気づいたのではなく、全米科学アカデミー紀要に掲載された 2016 年の論文でした。 は、それらが同じ現象の 2 つの極端であるという仮説を立てた最初の人でした。ノースカロライナ大学チャペルヒル校のウイルス学者であるダーク・ディットマーは、この考えは挑発的だったと述べた。 「しかし、これらは私たちが深夜に議論したい種類のことであり、誰も答えを持っていません。」
Margolis のアイデアに必要だったのは、ウイルスとエクソソームの密接な関係を裏付ける証拠がさらに必要だったということです。このサポートは、最終的に、この関係を研究していなかった 2 つの独立したラボからもたらされました。
進化の原材料
ユタ大学の神経科学者ジェイソン・シェパードとポスドクのエリッサ・パスツジンがArcタンパク質の詳細な構造を解読しようと試みたとき、彼らは細胞外小胞について何も知りませんでした.彼らが知っていたのは、マウスには Arc がないということでした 遺伝子は恐ろしい状況から学ぶことができませんでした。これは、多くの捕食者にとってスナックサイズの小片である動物にとって致命的な欠陥です.さらに、別の研究室がすでに詳細度の低いタンパク質構造の研究を進めており、Arc に関するより詳細な論文を発表することに強い動機がありました。
しかし、Pastuzyn が繰り返し Arc を精製しようとしたため、単一のタンパク質はより複雑な構造に自己集合し続けました。最初は誰もが間違いだと思った。しかし、それが続いたとき、シェパードとパスツィンは電子顕微鏡をのぞいてみました。タンパク質の構造はおなじみのようでした。
「それはウイルスのように見えました」と彼女は言いました。 「それは二重環構造で、その類似性は驚くべきものでした。それが何なのか、私にはわからなかった。」
Pastuzyn が Arc の DNA 配列を調べたとき GenBank (すべての遺伝子配列の NIH の寄託機関) で、彼女は予測された Arc の構造が Gag の構造に最もよく似ていることを発見しました.Gag は、レトロウイルスのキャプシドシェルを形成し、その後宿主由来の脂質膜に包まれるタンパク質です.
ギャグ 唯一の犯人でもありません。研究者たちは、何百万年も前に、レトロウイルスゲノムの一部が宿主のDNAに挿入され、その配列が無数の世代の子孫に受け継がれたことを発見しました.ヒトゲノムの約 8% は、最終的にウイルスに由来します。この DNA の一部は、実際には「がらくた」ですが、科学者たちは、その多くが私たちの生物学で役割を果たしていることを学んでいます.
宿主にとって、これらのウイルス遺伝子は、進化が遊ぶためのナッツとボルトでいっぱいの遺伝子ジャンクの引き出しを提供します.シェパードによると、エボリューションは究極のマクガイバーであり、風船ガムとペーパー クリップで爆弾を解体できる 1980 年代のテレビ ヒーローに言及しています。不眠症に刺激された創造性の爆発の中で、物事を完全に発明するわけではありません。代わりに、進化は試行錯誤し、手元にあるスペアパーツから独創的なソリューションを組み合わせます.
「これらのウイルスは個人には良くありませんが、新しい遺伝子の原材料を提供します」とシェパードは言います。 「彼らは潜在的な金鉱です。」
アークの場合、ギャグ 由来のウイルス遺伝子は、細胞外小胞にパッケージ化できる既製の送達装置を哺乳動物に与えました。レトロウイルスは RNA をパッケージングし、細胞外に移動させる、と Feschotte は述べた。 「Arc は、これらの同じ機能の多くを保持しています。」
ソルトレイクシティにあるシェパードの研究室から約 2,000 マイル東にあるビビアン バドニックも、マサチューセッツ大学医学部の研究室で Arc に取り組んでいました。記憶と学習への関心が Arc への関心に拍車をかけた Shepherd とは異なり、Budnik は、ニューロンのシナプスにおける細胞外小胞の研究を通じて、このタンパク質に関心を持つようになりました。 2009 年、Budnik と彼女の同僚は、ショウジョウバエが細胞外小胞を使用して、シナプスを越えて Wnt と呼ばれるタンパク質を運ぶ方法を示す最初の動物モデルを作成しました。 Budnik は、細胞外小胞がマイクロ RNA を運ぶことができることを示した論文を読んだとき、小胞がメッセンジャー RNA も運ぶことができるかどうか疑問に思いました。彼女は Arc タンパク質のハエ バージョンを調べ始めました。
その後、Travis Thomson は、その多くがウイルスに似ているトランスポゾンと呼ばれる可動性の遺伝要素を研究する研究室で別のポスドクを完了した後、ポスドクとして彼女の研究室に到着しました。彼は、Arc 遺伝子の mRNA を見るやいなや、それがウイルスの RNA のように見えることに気付き、キャプシドのようにも振る舞うのではないかと考えました。
Budnik は、2 年前の非公開会議で Arc に関する最初の調査結果を発表しました。シェパードは後ろに座っていて、バドニックがアークについて同じ結論に達したことに気づきました.その後、彼は彼女に近づき、同じ調査結果を別のアプローチから説明しました。 Budnik と Shepherd はすぐに、動物がレトロウイルスの Gag タンパク質を 2 回転用したことを突き止めた。1 回はハエで、もう 1 回は哺乳類である。動物の両方のグループで、Arc はシナプス間で RNA を移動するように機能します。
「彼らはとてもよく似ています。異なるレトロトランスポゾンに由来するにもかかわらず、分子レベルでのメカニズムは非常に似ています」と Feschotte 氏は述べています。
Shepherd と Budnik は論文を並行して公開することに同意し、2018 年 1 月に Cell で公開しました。 Budnik の Arc での経験により、彼女は細胞外小胞によって輸送される他のトランスポゾンとウイルス要素を探すようになりました。これまでにいくつか発見しており、そのうちの 1 つが Arc のように振る舞います。 「私たちはゲノム全体にウイルスのような配列を持っていますが、それらが何をしているのかはほとんどわかっていません」と Budnik 氏は述べています。
この研究は、細胞外小胞とウイルスの間の密接な関係を強化します。一方、Shepherd と彼の同僚は、Arc に似た他の遺伝子を求めてヒトゲノムを精査しています。 . Budnik のように、彼らはいくつかを発見しました (結果もまだ公開されていません)。
細胞外小胞に関する最近の研究の急増 (2013 年に発表された 135 件の研究から 2017 年には 1,087 件の研究) は、科学者が細胞機能の中心性を新たに認識していることを証明しています。細胞外小胞とエキソソームは細胞間で情報をやり取りできるため、科学者は癌からウイルス感染、基本的な神経機能まで、あらゆることに関与し始めています。ロチェスター大学のレトロトランスポゾンの専門家である Lynne Maquat にとって、このプロセスは、以前はジャンクと考えられていたゲノムの一部が実際に重要な機能を持っていることを示しています.
「宿主は、独自の目的のためにウイルス配列を家畜化したと言えます」とマカットは言いました。 「それが私たちの複雑さの美しさです。[これらの要素は] 遺伝子の調整や微調整を可能にします。」
細胞外小胞が単純な細胞の残骸とはかけ離れていること、そして私たちの DNA に散らばっているウイルス遺伝子が正確にはがらくたではないことは今や明らかですが、研究者たちは彼らができることの謎を解明し始めたばかりです.
訂正:記事は 5 月 4 日に更新され、レオニード マーゴリスが国立衛生研究所内の NICHD と提携していることを明記しました。
