1 世紀以上にわたり、生物学者は睡眠を研究してきました。そして何十年にもわたって、興味深い発見が積み重ねられてきました.睡眠不足は致命的であることがわかっています.睡眠圧力 (睡眠の必要性) は、起きている時間が長いほど増加します。人間や他の哺乳類では、睡眠は脳活動の測定値で非常に認識可能です.早い段階で、EEG 読み取り値の波状の線が睡眠紡錘体と呼ばれるねじれを形成し始め、睡眠ラボ内の光る画面全体に広がります。
しかし、これらすべての綿密な観察にもかかわらず、私たちが毎晩意識から離れる背後にある分子機構は、現代生物学の最も深い謎の 1 つです。ショウジョウバエを使った睡眠研究のパイオニアであるペンシルベニア大学の時間生物学者、アミタ・セーガル氏は、「メカニズムのレベルでは、何が私たちを眠らせるのか分からない」と語った。生物学者は、ハエのような何千もの実験生物を突然変異させ、睡眠異常のあるものを選び出し、それらの遺伝子や睡眠障害のある人々の遺伝子を研究してきました.その考えは、どの遺伝子が破壊されているかを特定できれば、つまり人をデスクで眠らせる原因や、ハエが交尾できない理由などを特定できれば、私たちが眠くなる理由と原因を分子レベルで理解することに近づくということです。 、睡眠は次のもので構成されます。
今、日本とテキサスの研究者チームが、これまでにない規模で、マウスを使ってこのアプローチをとる大規模な実験の最初の結果を発表しました。数年の間に、チームは何千ものマウスの遺伝子を突然変異させました彼らを脳波モニターにつないで、彼らが眠るのを見ました。 Nature の最近の論文で 、研究者は、睡眠の生物学的機構に関与していると思われる2つの遺伝子を明らかにしました。最初のものは、通常よりもはるかに多くの睡眠を必要とするマウスで発見されました.もう 1 つは、夢を見る、またはレム睡眠に費やす時間が少ないマウスからのものです。この結果は、睡眠研究者が追跡すべき新しい手がかりを示唆しており、睡眠の分子基盤を分析する研究の高まりに貢献しています。
実験の着想は2007年かそこらにあったと、当時テキサス大学サウスウェスタン医療センターにいた生物学者の柳沢正志氏は語った.彼と彼の同僚が興味深い神経伝達物質を探していて、ナルコレプシーに関与していることが判明したタンパク質を特定したとき、彼は約10年前に睡眠分野に出くわしました.この状態に苦しんでいる人は、数秒でおしゃべりや笑いからレム睡眠に移行できます。このタンパク質を欠くマウスとスタンフォード大学のナルコレプシー犬のコロニーを用いた研究、および人間の研究により、タンパク質の役割がすぐに確立されました.オレキシンと呼ばれるこの物質は、人々の覚醒を維持するのに役立ちます。柳沢は、睡眠のブラックボックスを割って開けることにますます興味を持つようになりました.
生物学者は最近、睡眠遺伝子を探すために何千もの変異ハエのスクリーニングを開始しました。起きているときに常に動いているハエでは、研究者は「睡眠」を活動していない期間と定義しています。しかし、人間の睡眠を研究するためのゴールド スタンダードは脳波計 (EEG) であり、観察者は脳の活動を測定することで睡眠の段階を追跡できます。ハエよりもはるかに高価ですが、ハエは繁殖にはるかに時間がかかり、はるかに多くのスペースとリソースを必要としますが、脳波を可能にするインプラントを取り付けることができます.また、マウスは進化的にも人間に近づきます。彼は、巨大なマウス研究を専門とする UT Southwestern の同僚である Joseph Takahashi に相談しました。
彼らは、毎週 30 ～ 40 匹のマウスに薬を使って変異させ、頭に脳活動モニターを埋め込み、睡眠時間と睡眠の各段階での時間を確認することにしました。この研究では、人間の睡眠研究と同様のデータが生成されました。睡眠中の脳活動から異常のあるマウスを選び出し、それらのゲノムをふるいにかけ、原因となる遺伝子を見つけることができます。
パイロット段階は、わずか数百匹の動物から始まりました。 「ネズミ一匹一匹が宝物になりそうです」と柳澤さん。 「あなたはただどれを見つける必要があります。」彼らは早い段階で、睡眠異常のあるマウスを 1 匹発見したことに励まされました。そして2009年、柳沢は睡眠研究のために日本政府から巨額の助成金を受け取った。助成金は非常に多額だったので、彼は日本の筑波大学に大規模なスクリーニングを続けるための施設を設置することができました。 「今では、週に最大 100 匹のマウスを扱っています」と柳沢氏は言います。
自然 論文は、最初の 8,000 匹のマウスの結果を報告しています。何年もの間、Sehgal や他の多くの睡眠研究者は、会議でチームの進捗状況に関する最新情報を聞いてきたと述べています。しかし、遺伝子の正体は常に秘密にされてきました。 Sehgal は、非公式のプレゼンテーション セッション中に、柳沢研究室の研究者が聴衆をからかいながら「何でも聞いてください!」と言った会議について詳しく説明しました。群衆は、夜に数杯飲んで、「遺伝子は何ですか？」と大声で言い返しました。
「だから私はその論文を見てわくわくしました」と Sehgal は笑いながら言いました。
チームが記述した最初の遺伝子は、SIK3 と呼ばれるタンパク質を作ります。 Sik3が変異したマウス 遺伝子が起きている時間はほとんどなく、毎日、他のマウスよりも 30% 以上多くの時間を睡眠に費やしていました。 SIK3 は、細胞のバッテリー (ATP と呼ばれるエネルギー貯蔵分子) を使い切って他のタンパク質を活性化する酵素です。研究者が変異の性質を調べたところ、SIK3 のオンオフスイッチが取り除かれていることがわかりました。彼らは、変異がオンモードで SIK3 を妨害すると考えています。
もう1つの遺伝子は、レム睡眠の時間が通常よりも短く、通常は予測可能な期間続く状態にランダムに出入りするマウスからのものでした。この場合の変異は、ニューロンの細胞壁のチャネルとして機能する NALCN と呼ばれるタンパク質にありました。タンパク質は、細胞が発火するときにイオンを破裂させます。この特定のマウスの突然変異は、動物をレム睡眠からあまりにも早く解放するニューロン活動を引き起こしている可能性があります.
しかし、睡眠に関連する遺伝子を特定しても、期待するほど早く答えが得られるわけではありません。睡眠は生存にとって非常に重要であるため、今日生きているすべての眠っている生き物の祖先は、死の危険を冒して毎日睡眠をとっています。つまり、それが確実に起こるようにする方法はたくさんある可能性が高く、冗長性が実験での分析を困難にしています。重度の睡眠異常から始まったハエの突然変異株は、時間が経つにつれて、世代を重ねるにつれてより正常に眠るように進化するだろう、と Sehgal は述べた。研究者にとってはイライラするかもしれませんが、睡眠の堅牢性の証拠を提供します.そして、過去10年ほどの研究で睡眠に関連する遺伝子のほとんどは、多くの目的を持っている可能性が高い.サンディエゴ大学の睡眠研究者であるDivya Sitaramanは、「『睡眠遺伝子』と呼ばれるものはありません。 「睡眠にも影響する非常に基本的な機能を持つこれらの遺伝子があります。」
この新しい論文は素晴らしい例を提供します。たまたま、SIK3 は脳だけに現れるわけではありません。何年にもわたって、研究者はそれが全身に使用されていることを発見しました.ハーバード大学医学部の医師で睡眠研究者のトム・スキャメル氏によると、これは生物を眠らせる代謝の問題に関連しているという。マウスの内科的精密検査は、その眠気の原因が SIK3 が睡眠に直接影響するためなのか、それとも肝臓や腎臓の損傷によるものなのかを判断するのに役立つかもしれない.
それでも、動物モデルでの研究がこれらの睡眠関連遺伝子を大量に生み出し続けているため、人間の睡眠に関連する遺伝子のコレクションは一段と勢いを増しています。一部の研究者は、何千人もの膨大なデータセットを使用して、睡眠に費やす時間や早起きまたは遅起きに応じて分類し、これらが特定の遺伝的変異に関連しているかどうかを確認しました。昨年、少なくとも 3 つのそのような研究が発表されました。
ハーバード大学医学部、マサチューセッツ総合病院、ブロード研究所の遺伝学者で、これらの研究の著者である Richa Saxena は、これまでのところ、遺伝子と睡眠の関連性が複数の研究によって発見された例は多くないと述べた。これはおそらく、睡眠の冗長性が再び頭を上げている可能性があります.睡眠に強く関連していて、その影響がノイズを超えている遺伝子はほとんどありません.しかし、彼女は、これらの統計的関連性とスクリーニング研究の結果を組み合わせることで、覚醒と睡眠のメカニズムに関する知識を手に入れることができると期待しています.たとえば、NALCN チャネル複合体には、Saxena の研究が睡眠と関連しているタンパク質が含まれています。
ハーバード大学医学部のショウジョウバエの睡眠研究者であるドラガナ・ログリャは、これらの関係を見つけることがすべての違いを生むだろうと述べた.彼女が発見した睡眠関連タンパク質が、別の研究室で特定された別の睡眠関連タンパク質と同じ細胞に現れたことを最近知って、彼女は喜んだ.リンクの意味は明確ではありませんが、一歩前進です。 「私はそれについてとてもうれしく思いました」と彼女は言いました。
「しかし、これは比較的新しい分野では普通のことです」と彼女は言いました。はい、睡眠研究は古い分野だと彼女は言いました。非常に記述的で詩的なスタイルから機械的なスタイルに移行できるため、今は睡眠研究において非常にエキサイティングな時期だと思います。」
研究者が遺伝子スクリーニングや人間の研究によって明らかにされた各タンパク質の私生活をより深く掘り下げるにつれて、その変化は続くでしょう.柳澤と共同研究者は、両方のタンパク質 (SIK3 と NALCN) の特徴付けに取り組んでおり、それらがどこで活動し、何と相互作用するかという問題に取り組んでいます。グループはマウスを突然変異させ、彼らが眠るのを見続けています。彼らは、さらなる調査結果をすぐに公開する予定です。 「ここ数年は私のキャリアの中で最も楽しい時期だったと感じています」と柳沢は語った。 「本当にわくわくします。」
