「精子と卵子が合わさって人間になるときほど魅力的なことを知っていますか？」幹細胞生物学者の Renee Reijo Pera は、7 月に開催された発生生物学会の年次会議で何百人もの科学者に基調講演を行ったときに、真の不信感を持って尋ねました。生殖細胞の出現に関与する遺伝子やその他の情報、生殖細胞を生成する慎重に調整された分子のバランスをとる行為、胚の健康を予測する要因など、このテーマを何十年にもわたって研究した後、彼女の畏敬の念は高まるばかりでした。 「それはビッグバンを思い起こさせます」と彼女は後に説明しました。非常に多くの条件が適切である必要があり、すべての質問に答えるたびに、一歩下がって「しかし、どうしてそれが起こったのですか?」と尋ねることが常に可能でした。 /P>
「それはちょっと驚くべきことです」と彼女は言いました。 「私たちは本当に多くのことを知りません。」
全体像を明らかにしようとする彼女の取り組みの中で、共通のテーマが浮かび上がってきました。それは、発達の初期段階におけるタイミングという一見単純なことは、生後数十年であっても、健康と病気に多大な影響を与える可能性があるということです。最近では、彼女はその洞察を利用して研究の範囲を広げています。たとえば、胚の細胞運命の決定がパーキンソン病などの神経疾患の原因にどのように寄与するかを調査しています。
しかし今日、ペラは研究室の外で過ごす時間が増え、まったく別の課題に専念しています。 「私たちは科学を大衆にもたらすことができますか？」彼女は演壇から会議の聴衆に尋ねました。そのためには、「ストーリーを語る必要がある」と彼女は言いました。つまり、科学者自身を彼らの仕事に巻き込むストーリー、科学者を無防備にし、特定しやすくするストーリーです。
彼女自身の科学への道は、彼女が予測したことのないものだったと彼女は言いました。彼女はウィスコンシン州の小さな町で貧しく育ち、6 人兄弟の末っ子であり、家族で初めて 4 年間の学位を取得しました。彼女の母親は、彼女と彼女の兄弟を独力でサポートするためにいくつかの仕事をしていました.ペラがまだ20代である間に両方とも亡くなりました。彼女はほとんど偶然に科学のキャリアを追求することになりましたが、胚性幹細胞と生殖能力の専門家になり、スタンフォード大学のヒト胚性幹細胞研究教育センターの所長になりました。
しかし 2013 年、彼女はそのすべてを捨ててモンタナ州立大学の研究および経済開発担当副学長になることを決心しました。そこで彼女は、科学教育により大きな影響を与えることができると感じています。
クォンタ マガジン 最近、タイミング、細胞の運命、健康の間の関連性に関する彼女の調査についてペラと話しました。発生初期におけるレトロウイルスDNAの驚くべき役割。そして科学教育の未来への希望。インタビューは、わかりやすくするために要約および編集されています。
あなたはウィスコンシン州アイアンリバーという小さな町で育ちました。それはどのようなものでしたか?また、最終的に科学のキャリアに至った理由は何ですか?
アイアン リバーは、スペリオル湖の南岸から約 20 マイルに位置する約 1,000 人の町で、私が子供の頃はさらに少なかったです。また、米国の多くの小さな町と同様に、子供たちは小学校と高校に通っていますが、大学やキャリアに関してはあまり希望がありません。大学に行くとは思っていませんでした。私の母は素晴らしい人でした — 彼女は私の兄弟と私が幸せになることを本当に望んでいました — しかし6人の子供がいて、私の父は周りにいなかったので、彼女は非常に忙しかったです.誰も私に大学について話してくれませんでした.
高校を早く卒業した後、フォードの自動車販売店で簿記の仕事に就き、そこで数か月働きました。でも、そんな毎日が長い人生だと実感しました。初めて、私は自分が何をしたいのかを考え始め、ウィスコンシン大学のビジネス専攻に入学するための財政援助を受けました。 1 年生と 2 年生の間に、全体がどこに向かっているのかよくわからなかったので、やめてしまうことが何度かありました。しかし、私はいつも同じ学期に戻りました。
それから、専攻外の人間遺伝学というクラスを受講し、恋に落ちました。その後、私は本当に腰を下ろしました。
胚発生と生殖能力に焦点を当てた研究の動機は何ですか?
姉と私は両方とも早期に卵巣がんを患っていたので、私は個人的なレベルでこれらの質問に興味を持っていました.だから私には子供がいませんでした。しかし、私はそのすべての奇跡的な性質にも惹かれました。細胞の運命の決定を理解し、次のような質問に答えたいと思います。卵子と精子について、ある世代から次の世代に情報を渡すことを可能にするのは何ですか?受精後、次の細胞分裂まで常に11時間かかるように、パターンはどのように設定されていますか?卵子と精子が実際に何であるかについて、私たちがどれほど理解していないかは驚くべきことです。
精子と卵子が合体して人間になるなんて、今でも驚いています。クレイジーですね。
それについて私たちはどれだけ知っているでしょうか?
私たちはまだ非常に説明的な段階にあります。受精と胚発生のビデオ画像を取得することさえ、最近の歴史です。同じことが分子イベントにも当てはまりますが、継承されたエピジェネティックマーカーの研究など、説明のカテゴリを追加しています.現在、単一細胞分析を使用して、これらのカテゴリの調査を実際に開始できます。私たちは、どの遺伝子プログラムがオンとオフになっているか、そしてそれらのプログラムが何をしているのかを理解し始めたばかりです.たとえば、ヒトとマウスの胚におけるいくつかの基本的なエピジェネティック プログラム [ヒストン修飾や転写の活性化など] は、互いに驚くほど異なることが判明しました。
では、人間の生殖の独自性について、あなたの研究は何を教えてくれましたか?
タイミングがユニークであること。私たちの研究は、胚発生のタイミングが非常に正確で、ヒト固有であることを示しています。これは、子宮発生のタイミングと一致する必要があるため、完全に理にかなっています。最初の細胞分裂、2 番目、3 番目の細胞分裂までの経過時間と、それが胚の健康にとって何を意味するかという観点から、それを分析しました。明らかになった結果の 1 つは、これらのタイミング パラメーターと染色体数との関係です。速すぎたり遅すぎたりすると、胚の染色体数が間違っていることが認識できるほど相関します。
これらのタイミング パラメータとは正確には何で、なぜ重要なのですか?
イメージングと遺伝子発現測定を組み合わせて、胚の時計がどのように動いているかを調べました。卵子と精子が融合した直後は、転写はほとんど行われません（胚は卵子からの母性 RNA のストックパイルを使用して必須タンパク質を作成するため）。それから 3 日目に、胚のゲノムがオンになり、その時点で転写の大きな波が起こります。最初の 3 日間の開発をどのプログラムが推進しているかを知りたいのです。私たちの研究によると、それは正確にタイミングを合わせられた細胞分裂であり、エピジェネティックな要因と調整されており、これは母体から胚への遺伝子発現の切り替えです.
タイミング パラメータは、胚の遺伝子が発現し始める前の胚の生存にとって重要な、最初の 3 つの細胞分裂に関連しています。
まず、胚の最初の細胞がくびれ、つまり卵割溝を形成するには、約 30 分 (プラスマイナス 10 分) かかります。これは、ある程度、染色体数の優れた測定基準になる可能性があることがわかりました。タイミングがずれていると、胚が 2 組ではなく 3 組の染色体を持つ可能性が高くなります。断片化が始まり、他の染色体の周りに切断溝が形成されるか、まったく分裂しない可能性があります.
2 つの細胞から 3 つの細胞への次の細胞分裂には、11 時間プラスマイナス 4 時間かかるはずです。第二分裂のタイミングは、卵がどれだけ成熟しているかを反映しています。
最後に、4 番目のセルが 3 番目のセルのすぐ後に表示されるはずです。これは、最初の 2 つの細胞の栄養素がどれだけ均等に分配されているかを反映しています。一方がすべての栄養素を取得すると、分裂が速くなり、他方は遅れます。
しかし、発達のタイミングは、胚の即時の生存だけでなく、将来の健康と病気にとって重要ですよね?
はい、それは私たちの大きな仮説の 1 つです。細胞の運命を決定する際にタイミングが果たす役割のためです。開発は特定のタイムラインで開始するという考え方です。細胞が時間通りに特定の段階に達しない場合、その細胞の運命は変化する可能性があり、通常は組織から追い出されます.追放されて死ぬ。
Nature Genetics の論文で たとえば、2016 年には、150 近くの新しい遺伝子を特定しました。その多くはレトロウイルスであり、ヒト幹細胞で非常に早い段階で発現します。次に、レトロウイルス遺伝子の一部をオフにすると、細胞の運命が変わることがわかりました。最終的に胎児を生み出す胚性幹細胞になる代わりに、細胞は、胚を子宮に付着させる組織を生み出す栄養外胚葉層にのみ寄与することができた.栄養外胚葉は、胎児の一部として形成されない「悪い」細胞の一部で構成されています。
つまり、タイミングに関するパズルの一部と、どの細胞が胚の一部になり、どの細胞が胚外組織の一部になるかは、レトロウイルスの統合から受け継いだヒト固有の配列に依存することを意味します.
それは驚くべきことです — ウイルス DNA が開発の初期段階で非常に重要な役割を果たすとは.
進化の過程で、ウイルスは私たちの内外に存在し、私たちを絶えず変化させてきました。 Nature で別の論文を書きました スタンフォード大学の Joanna Wysocka と共同で、これらのウイルス配列には別の 2 番目の効果があることを示唆しています。それは、細胞の運命に寄与するだけでなく、胚がウイルス感染を取り除くのにも役立つということです。
どちらの場合も、ウイルスベースのクリーンアップ システムが開発の初期段階にあるようです。
また、細胞が生殖細胞になるかどうかを決定する要因についても研究しています。何が起こっているのでしょうか?
Nature Cell Biology に掲載された論文 4 月には、始原生殖細胞の形成を助け、始原生殖細胞の運命を維持するために相互作用するタンパク質のトライアドを特定しました。
OCT4タンパク質が胚発生と細胞運命の主な調節因子の1つであることはわかっていました。しかし、胚細胞が始原生殖細胞を形成するかどうかは、両方とも OCT4 を発現することから、どのように判断できるでしょうか? OCT4 は生殖細胞系の誕生を可能にする特定の方法でさまざまなパートナーと作用している可能性があると考えました.
それが、細胞内での意思決定の様子です。支点と考えることができます。幹細胞は真ん中にあり、OCT4 と他のタンパク質が協調して作用している場合、その支点は生殖細胞系に向かって傾きます。タンパク質の1つが適切な量で存在しない場合、細胞は代わりに外胚葉、通常はニューロンを生み出す胚組織になることがわかりました.微妙なバランスです。現在、胚および生殖細胞の発生における各タンパク質の実際の機能を解明し始めており、他の転写因子がどのように関与しているかを研究しています.
では、発達と病気がどのように関連しているかについてのあなたの質問に戻ると、これらの細胞運命の決定にはエラー率がなければなりません。この軸がどのように機能したかによって、始原生殖細胞が少なくなったり、ニューロンが増えたりする場合があります。胎児期の 1 週間 — しかし、そのエラー率やその結果についてはよくわかっていません。
例を挙げていただけますか?
一般に、細胞型 B ができる前に細胞型 A が形成されなければならないが、A が少なすぎると、B の形成と数に波及効果があります。ニューロンができる前に、細胞の基底シートが存在する必要があります。たとえば、開発します。パーキンソン病のような疾患では、患者のドーパミン産生ニューロンが約 75,000 減少します。この損失が発生する理由は次の 2 つのうちのいずれかであると想像できます。最初はニューロンの数が少ない (おそらく 50,000 個しかない) か、特定のクラスのニューロンをより高い速度で失うかです。
一部の農薬や化学物質への曝露が後者を引き起こす可能性があることはわかっていますが、パーキンソン病がドーパミン分泌ニューロンの減少という自然遺伝に関連しているかどうかはまだわかりません.これは私がしばらく取り組んできた仮説です:私たちの遺伝的構成は、環境の手がかりだけでなく、出生時に特定の細胞数を与えられているため、病気に関連しており、初期の発達が多くのことに影響を与える可能性があるためです。 、何年も後。
例えば、更年期にも同様のことが示されています。いくつかの条件では、女性はより少ない卵母細胞で生まれ、早発卵巣不全を経験します.神経学、特にマウスにおいても他の例があります。しかし、人間の病気でどのような役割を果たしているのかはあまり調査されていません。そのため、これがパーキンソン病で起こっているかどうかを現在探しています.
あなたは 2013 年にスタンフォード大学の理事職を辞し、モンタナ州立大学で働きました。その理由の 1 つは、科学教育により大きな影響を与えたいという願望でした。なぜですか?
ほとんどのアメリカ人は、科学や科学研究にそれほど関心がないと思います。たとえば、私の家族は科学のバックグラウンドがあまりありません。しかし、スタンフォード大学の学生の間では、そうではありませんでした。私たち科学者が米国で抱えている問題は、科学が重要であることを学生たちに納得させることではありません。これは、モンタナ州立大学のような大規模な公立大学で、必ずしも科学の重要性に触れていない学生や学生の保護者を説得するためのものです。
以前はもっと一般的だった一種のメッセージが失われています。
幼い頃、小学校で料理人をしていた母と一緒に座って、人々が月に着陸するのを待っていたのを覚えています。私たちは一週間中食事を作り、座って着陸を見る準備をしました。これは大変なことでした。
科学実験室では毎日同じように素晴らしいことが起こっていますが、誰も気にしていません。社会として、私たちは科学に無感覚になっているのかもしれません。科学と知識と理解に投資すれば、国として得られるものはたくさんあります。とはいえ、一般市民が理解していないことを責めたり、時には投資を望まないことで議員を責めたりすることはありません。彼らは皆、私の家族にとてもよく似ています。
科学教育に欠けているものと、それにどう対処するか
科学者自身が物語の重要な部分であり、彼らが誰であるかが科学を有効な方法で描写するのに役立ち、刺激的であり続けると思います.私が研究している規制ネットワークが、私と同じように刺激的であると一般の人々は感じるでしょうか?それを理解するための適切な背景があれば、多分。しかし、その知識のない人にとって興味深いのは、私の話が私の仕事とどのように結びついているかということだと思います.私が考える人生を送ることは、探求に満ちた素晴らしい人生です。私は特別ではありませんでした。ただ生計を立てようとしていただけですが、それでも私は科学に携わっています.
私たちは、科学がどんなに基本的なものであっても、あなた、あなたの家族、私、そして私たちの旅についてであることを物語に示していません.私は、冬の間ずっと座って物語を語り、夏には解散する場所で育ちました。次の冬に戻ってきて、同じ物語を再び語り、さらにいくつかの物語を追加するだけです.私たちは、これらの [科学] の話を何度も繰り返しているわけではありません。月面着陸のときのように、彼らを誇りに思っているわけではありません。私たちはそれらの話についてもう一度話さなければなりません.
