発生中の胚は、細かく調整された機械です。その細胞は、何をいつ行うべきかを知っています。彼らは成長することも収縮することも、分裂することも休眠状態にあることも知っている。そして彼らは、中央の指令所や周囲の客観的な地図がなくても、それらすべてを行うことを知っています.
代わりに、細胞は、どこに行き、何になるかを正確に計算するための独自の戦略を考案する必要があります。これらの計算は、シグナルの真の混合物に依存しており、そのうちのいくつかは明らかに重要であると長い間確立されてきました — 化学的および電気的勾配、遺伝子ネットワークの活動、分子の拡散フィールド間のオーバーラップのパターン。
しかし最近、専門家は、しばしば見過ごされがちな別の要因に注意を払い始めました。それは、サイズなどの物理的な制約です。今日 Nature Physics に掲載された新しい研究では 、研究者チームは、回虫Caenorhabditis elegansの初期発生中に、 、胚細胞のサイズに基づくメカニズムは、最終的に生成される成熟組織のタイプを決定するのに役立ちます.
細胞が非対称的または対称的に分裂する生化学的プロセスを調べている間に、科学者はサイズが決定的な要素であることを発見しました。血統の種類または別のもの。 「生物学は実際にこの事実を利用しています…生物の発達に必要な一連の結果を生成するために」と、英国のジョン・イネス・センターの計算生物学者であるマーティン・ハワードは述べています。彼はこの研究には参加していません。この場合、細胞はそのサイズに固有の制約を使用して、後にワームの性細胞を生み出す系統を特定しました。しかし、より広く言えば、この調査結果は、幹細胞の挙動や他の発生システムの動作における物理的手がかりの役割の可能性も示しています.
対称性の破れ
宇宙が対称性の破れから誕生したように、地球に生息する動植物のそれぞれも対称性の破れから生まれました。初期の胚発生の間、細胞は少なくとも 1 回、場合によってはそれ以上の非対称分裂を経ます。サイズと運命が異なる娘細胞を生成し、その後のさまざまな異なる細胞型の特定の基礎を築きます。これらの出芽系統を強固にし、新しい系統の作成を停止するには、細胞はギアをシフトして対称的に分裂を開始する必要があります。
たとえば、線虫の胚がまだ単一の細胞であるとき、その外膜上のタンパク質は、分裂する場所を細胞に伝える 2 つの不均一な陰と陽のようなドメインを作成します。非対称な細胞分裂を指定するそのシステムは、極性と呼ばれます。 Cの胚細胞の1系統。エレガンス （P系統として知られている）極性を使用して非対称に4回分割します。次に、5 番目の分裂は対称的であり、卵子と精子細胞の原因となる生殖細胞系列を永続的に確立します。
この偏光システムは、スポットまたはストライプの形成を導く可能性のあるメカニズムのチューリング パターン モデルに似ています。たとえば、ヒョウに斑点が形成されることがあります。これは、1 つの活性化分子が皮膚組織を介して拡散し、色素の生成を刺激する一方で、阻害分子が周辺領域の色素沈着を抑制するためです。したがって、スポットのサイズと分布は、各分子の拡散速度などの動的要因に依存します。
それは極性でも起こります。互いを排除する 2 つのタンパク質は、細胞の両端にある細胞膜で活性化されるため、一方が存在する場合、他方は拡散できません。それらは異なる速度で移動し、2 つの非対称ドメインの境界で細胞が分裂します。 1 人の娘は P 系統の一部のままですが、もう 1 人の娘は別の運命に運命づけられています。チューリング パターンと同様に、このシステムが機能するのは、そのサイズとタンパク質の拡散速度との間で慎重なバランスを取るためです。
ロンドンのフランシス・クリック研究所の分子生物学者であるネイサン・ゲーリングは、そのバランスを調べたいと考えていました。彼と彼の同僚は、以前に公開された分極モデルをいじって、理論上のセルを大きくしたり小さくしたりするとどうなるかをテストしました。彼らのシミュレーションでは、細胞が大きくなりすぎると、2 つ以上のタンパク質ドメインが出現し、極性が失われることが示されました。
さらに興味深い結果は、細胞が小さくなりすぎると、1 つのドメインのみが支配的になり、膜全体に均一に拡散することでした。再び極性が崩壊し、今度は対称分割が唯一の選択肢として残されました。それが起こったセルの円周の閾値は、約 41 ミクロンでした。
ゲーリングにとって、その姿は見覚えのあるものだった。初期のC.エレガンス つまり、細胞は分裂するにつれてどんどん小さくなっていきます。そして41ミクロンは、P系統で非対称に分裂する最後の細胞のサイズと驚くほど似ていました。これらの細胞の娘細胞が分極するには小さすぎたのではないでしょうか? そのサイズが、対称分裂への切り替えと運命の指定の決定要因でしたか?
はかりと定規
それを解明するために、科学者たちは重要な分極タンパク質の動力学特性を通常の C で測定しました。エレガンス 胚と、遺伝子操作されたサイズの胚。予想通り、細胞が大きくなっても小さくなっても、タンパク質の拡散速度などの性質は変わりませんでした。代わりに、パターニング システムには独自の固有のスケールがあり、セルの全体的なサイズに適応しませんでした。
最初の胚のサイズを制御することにより、チームは、P系統細胞の最小サイズのしきい値があり、それ以下では分極パターンを設定できないことを示すことができました。これらの小さな細胞は、4 回ではなく、わずか 3 回の細胞分裂で分極する能力を失いました。 「胚のサイズを操作するだけで、通常は分極して非対称に分裂できる細胞を、分極せずに対称的に分裂する細胞に変えました」とゲーリングは言いました。
さらに、以前の研究を熟読したところ、他の 2 つのワーム種が P 系統に 1 つの余分な非対称分裂を持っていることが明らかになりました。彼らの P 系統の細胞は、初期の C の細胞よりも大きく始まる (そして大きく維持される) 傾向があります。エレガンス 胚、ゲーリングの理論に沿って。これらの種で同じメカニズムが本当に働いているかどうかはまだテストされていませんが、偶然のようには見えません.
細胞は、生殖細胞になるかどうかを決定するために、パターン形成プロセスの本質的な制限を利用するように進化したようです。これを一種の定規として使用します。 「[生殖細胞の]仕様は、パターニング システムの一種の自己組織化された特性です」と Howard 氏は述べています。
シンガポール国立大学メカノバイオロジー研究所の生物物理学者であるティモシー・サンダース氏は、これはこのシステムについて考える上で「非常に興味深い」方法であると述べています。 「単純に小さくするだけで、自然に分割の種類を切り替えることができるというこのアイデアは、非常に優れています。」
新しい視点
これらの発見は、科学者が生物系を制御するものについての視野を広げ、遺伝学だけにとどまらない時期にもたらされました。 「遺伝子は真空中に存在するわけではありません」とサンダースは言いました。 「そして、それらの遺伝子が機能している機械的環境が重要であることをますます認識しています」 — 細胞の運命に関する決定を含む.
たとえば、研究者は、がん細胞が周囲の組織の硬直やその他の環境要因に反応することを発見しました。幹細胞は、特定の物理的な力を受けると、その行動や運命を変えるように誘導されることもあります。また、オルガノイドと呼ばれる組織の自己組織化モデルは、平らな皿の上では適切に成長できません。 「私たちのデータは、物理的環境が重要であり、細胞がこれらのことを測定しているという考えにうまく適合していると思います」とゲーリングは言いました. 「この場合…細胞はサイズを感知しています。」
この研究は、特定の種の特定の発達段階にある特定の細胞系統に焦点を当てていましたが、「それはより一般的な共鳴を持つ可能性があるものです」とハワードは言いました. P系統の極性ネットワークは、人間を含む動物種間で強く保存されています。しかし、哺乳類の細胞には「きれいなトポロジー」がないため、サンダース氏によると、これを研究するのは特に困難になるでしょう。
分裂ごとに細胞が小さくなる他のプロセスも、サイズを使用して運命を決定している可能性があります。たとえば、ハエや特定の植物細胞の神経幹細胞は、分裂を完全に停止するまで、分裂するたびに縮小します。 「これらのシステムのいずれかに厳密なサイズ センサーがあるかどうかはわかりませんが、運命にはサイズ依存のスイッチがある可能性があるというこの考えと、ある程度一致しています。」
同じことが哺乳類の腸内の幹細胞にも当てはまり、空間的に制約された陰窩で急速に分裂します。彼らは、いつ非対称に (1 つの幹細胞と 1 つの特殊化された細胞に) 分裂するか、対称的に (2 つの幹細胞または 2 つの特殊化された細胞に) 分裂するかを選択する必要があります。その選択は、生体内で幹細胞集団を維持するために重要です — そして、それがどのように作られているのかは必ずしも明らかではありません.
おそらく、細胞の大きさが再び役割を果たすようになるでしょう。 「そのアイデアは普遍的なものになると思います」とゲーリングは言いました。
そのヒントはすでにあります。細胞は、徐々に枯渇するビルディング ブロックの制限プールとして細胞質を使用することにより、特定の比率で特定の数のオルガネラを構築しているようです。 Developmental Cell に掲載された論文では 6 月には、研究者チームが、受精後に胚のゲノムがどのように活性化されるかについてのモデルを提案しました。彼らの研究によると、それは細胞が特定のサイズの閾値に達した後にのみ発生します。初期のカエルの胚が分裂するにつれて、その細胞は小さくなり、DNA に比べて細胞質が少なくなります。特定の種類の DNA 凝縮タンパク質の濃度が低下するにつれて、最終的に転写がオンになるまで、発現するゲノムがますます解放されます。
もちろん、これらすべての研究において、特にシステムが細胞サイズの自然な変動に対してどのように回復力を維持するか、およびサイズが発生のずっと後の分化にどのように影響するかについて、疑問が残ります.それでも、Goehring 氏は、「サイズについて考えていなかったために、おそらく私たちが見たことがない」プロセスに目を向けることが重要であると述べています。
「[細胞運命の意思決定] がどのように機能しているかを解き明かすには、この種の理論的アイデアが必要です」と Howard 氏は述べています。
