有機体が老化するにつれて、一見取るに足らないことが何千も変化します。白髪や記憶障害などの明らかな兆候を超えて、より微妙でより重要な無数の変化があります。代謝プロセスはスムーズに実行されません。ニューロンの反応は遅くなります。 DNA の複製が不完全になります。
しかし、体は徐々にすり減っているように見えるかもしれませんが、多くの研究者は、老化は細胞および生化学的レベルで制御されていると考えています。彼らは、老化に関連しているが、回虫や人間と同じくらい遠く離れた種間で保存されている多くの生物学的メカニズムの中に、これの証拠を見つけています。研究のサブフィールド全体は、老化に関与するコア遺伝子間の関係を理解しようとする生物学者の試みを中心に成長してきました。これらのコア遺伝子は、代謝や知覚など、非常に異なる生物学的機能を結び付けているようです。科学者がこれらのプロセスのどの変化が加齢によるものではなく老化を誘発するかを特定できれば、介入して人間の寿命を延ばすことができるかもしれません.
これまでの研究では、カロリー摂取量を大幅に制限することや、実験動物の特定の遺伝子を操作することで有益な効果が得られることが示唆されています。でも最近は 自然 、ハーバード大学医学部の遺伝学および神経学の教授であるブルース・ヤンクナーと彼の同僚は、これまで見落とされていた寿命のコントローラー、つまり脳内のニューロンの活動レベルについて報告しました。回虫、マウス、およびヒトの脳組織に関する一連の実験で、彼らは、神経発火に関連する多くの遺伝子の発現を制御する REST と呼ばれるタンパク質が、寿命も制御することを発見しました。彼らはまた、ワームのRESTに相当するレベルを高めると、ニューロンがより静かに、より制御されて発火するようになり、ワームの寿命が延びることも示しました.ニューロンの過剰興奮が寿命を縮める正確な方法はまだわかっていませんが、その効果は現実のものであり、その発見は老化プロセスを理解するための新しい道を示唆しています.
老化の遺伝的メカニズム
老化の分子研究が始まったばかりの頃は、多くの人が老化を調べる価値があるかどうか懐疑的でした.カリフォルニア大学サンフランシスコ校のこの分野の先駆的研究者であるシンシア・ケニオンは、1980 年代後半の態度について次のように述べています。その考えに反発さえしました。私の同僚の多くも同じように感じていました。ある人は、老化について勉強したら地球の端から落ちてしまうだろうと言いました。」
その理由は、多くの科学者が、老化 (より具体的には老化) は、分子レベルではかなり退屈で受動的なプロセスであるに違いないと考えていたためです。進化生物学者は、自然淘汰が機能しなくなる生殖年齢の後に老化が起こるため、老化は複雑なメカニズムや進化したメカニズムによって調節することはできないと主張しました。しかし、ケニオンと少数の同僚は、老化に関与するプロセスが生物の生涯の初期に作用したプロセスに関連している場合、実際の話は人々が思っているよりも興味深いものになる可能性があると考えました. Caenorhabditis elegans に対する注意深い、しばしば資金不足の作業を通じて 、実験室の回虫、彼らは現在にぎやかな分野の基礎を築きました.
初期の重要な発見は、daf-2 と呼ばれる遺伝子の不活化でした。 ワームの寿命を延ばすために不可欠でした。 「daf-2 ミュータントは私が今まで見た中で最も素晴らしいものでした。彼らは活動的で健康で、通常の 2 倍以上長生きしました」と Kenyon 氏はこれらの実験を振り返って書いています。 「魔法のように見えましたが、少し不気味でもありました。死んでいるはずなのに、動き回っていました。」
この遺伝子と daf-16 と呼ばれる 2 番目の遺伝子 両方とも、ワームでこれらの効果を生み出すことに関与しています。そして、科学者が遺伝子の活動を理解するようになるにつれて、老化は性成熟の前に生物の発達を制御するプロセスと切り離されていないことがますます明らかになりました。それは同じ生化学的機械を利用します。これらの遺伝子は幼少期に重要であり、ワームが若い頃のストレスの多い状況に抵抗するのを助けます.ワームが老化するにつれて、daf-2 の変調 そしてdaf-16 その後、健康と寿命に影響を与えます。
これらの驚くべき結果は、この分野に注目を集めるのに役立ち、次の 20 年間で、他の多くの発見がシグナル伝達経路の神秘的なネットワークを明らかにしました — あるタンパク質が別のタンパク質に結合し、それが別のタンパク質を活性化し、別のタンパク質のスイッチをオフにします。邪魔され、根本的に寿命を変えることができます。 1997 年までに、研究者は線虫の daf-2 を発見しました。 インスリン、血糖を制御するホルモン、および構造的に類似したホルモンIGF-1、インスリン様成長因子1によって引き起こされるシグナルを送る受容体のファミリーの一部です。 daf-16 同じチェーンのさらに下にありました。哺乳類の同等の経路をたどると、科学者はそれが核内の DNA に結合する FoxO と呼ばれるタンパク質につながり、遺伝子の謎の軍隊をオンまたはオフにすることを発見しました.
すべてが遺伝子の調節に帰着することはおそらく驚くべきことではありませんが、老化と寿命を制御するプロセスが非常に複雑であり、特定するのが難しい方法で一度に多くのシステムに作用していることを示唆しています.しかし、Yankner グループの新しい論文のように、何が起こっているのかを少し明らかにすることができる場合もあります。
十分な REST を取得
老化した脳でどの遺伝子がオン/オフされているかを解明することは、Yankner の長年の関心の 1 つでした。約 15 年前、Nature に掲載された論文で 、彼と彼の同僚は、寄付された人間の脳からの遺伝子発現データを調べて、それが生涯にわたってどのように変化するかを調べました。数年後、彼らは目にした変化の多くが REST と呼ばれるタンパク質によって引き起こされていることに気付きました。遺伝子をオフにする REST は、主に胎児の脳の発達におけるその役割で知られていました。若い脳が発現する準備が整うまで、ニューロン遺伝子を抑制します。
しかし、それがアクティブになるのはそれだけではありません。 「2014 年に [REST 遺伝子] は老化した脳で実際に再活性化されます」と Yankner 氏は述べています。
REST タンパク質がどのように機能するかを理解するために、脳内のニューロンのネットワークが電話のようなパーティー ゲームに関与していると想像してください。各ニューロンは、タンパク質と分子チャネルで覆われており、発火してメッセージを渡すことができます。 1 つのニューロンが発火すると、次のニューロンの発火を興奮または阻害する大量の神経伝達物質が放出されます。 REST は、このプロセスに関与するいくつかのタンパク質とチャネルの生成を阻害し、興奮を抑えます。
Yankner らは新しい研究で、長生きした人間の脳は、興奮に関与するタンパク質のレベルが異常に低いことを報告している。この発見は、非常に高齢者はおそらく神経発火が少なかったことを示唆しています。この関連性をより詳細に調査するために、Yankner のチームは C に目を向けました。エレガンス .彼らは、見事に長寿命の daf-2 の神経活動を比較しました daf-2 で発火レベルが見られました。 動物は確かに非常に異なっていました.
「彼らはほとんど沈黙していました。通常のワームと比較して、神経活動は非常に低かった」と Yankner 氏は述べ、神経活動は通常、ワームの年齢とともに増加することに注目しました。 「これは非常に興味深いものでした。非常に古い人間に見られた遺伝子発現パターンと似ています。」
研究者が通常の回虫に興奮を抑える薬を投与すると、回虫の寿命が延びました。ニューロンの発火を抑えるプロセスである抑制を抑制する遺伝子操作は、逆の結果をもたらしました。異なる方法を使用した他のいくつかの実験で、その結果が確認されました。発火自体が何らかの形で寿命を制御していました — この場合、発火が少ないほど寿命が長くなります.
REST は長寿の人々の脳に豊富に存在するため、REST を持たない実験動物はより多くの神経発火を起こし、寿命が短くなるのではないかと研究者は考えました。案の定、彼らは老齢マウスの脳が休息することを発見しました。 ノックアウトされた遺伝子は、過剰に興奮したニューロンの混乱であり、発作に似た活動のバーストの傾向がありました. REST のバージョン (SPR-3 および SPR-4 と名付けられたタンパク質) のレベルを上げたワームは、より制御された神経活動を持ち、より長く生きました。しかし daf-2 REST を奪われた変異ワームは寿命を奪われました。
「これは、ワームから人間まで保存されたメカニズムがあることを示唆しています」と Yankner 氏は述べています。 「私たちが恒常性または平衡レベルと呼んでいるものに脳を維持するこのマスター転写因子があり、興奮しすぎないようにし、寿命を延ばします.それがうまくいかなくなると、生理的に有害です。」
さらに、ヤンクナーと彼の同僚は、線虫の寿命延長効果が非常によく知られている DNA の一部に依存していることを発見しました:daf-16 .これは、REST のトレイルが、研究者をその非常に重要な老化経路とインスリン/IGF-1 システムに戻したということを意味していました。老化と免疫系を研究するフリブール大学の進化生物学者であるトーマス・フラットは、「これは、REST転写因子をこのインスリンシグナル伝達カスケードに何らかの形で直接的に入れます」と述べています. REST は、身体の基本的な分子活動を代謝経路に供給するもう 1 つの方法のようです。
生物学的バランスをとる行為
ウェイン州立大学の分子遺伝学者で、感覚ニューロン、老化、発達過程の間の関係を研究しているジョイ・アルセドは、神経活動は以前から寿命に関係していると述べています。以前の研究では、C.エレガンス 寿命を延ばしたり短くしたりできます。理由はまだ明らかではありませんが、ワームが環境に生化学的に反応する方法が、ワームの寿命に影響を与えるホルモンシグナル伝達のスイッチを何らかの形で作動させている可能性があります。
しかし、この新しい研究は、より広い意味でのことを示唆しています。ニューロンの過活動は、けいれん発作を誘発するほど悪化しない限り、線虫、マウス、または人間の観点からは特に何も感じないかもしれません.しかし、時間の経過とともにおそらくニューロンに損傷を与える可能性があります.
新しい研究はまた、老化が根本的に生物学的安定性の喪失を伴う可能性があるという考えに結びついている、と Flatt は述べた. 「老化と寿命の多くは、何らかの形でホメオスタシスと関係があります。あなたが言うなら、物事は適切なバランスで維持されています。」加齢研究では、体の減速として私たちが認識しているものは、実際にはさまざまな平衡状態を維持できていない可能性があるというコンセンサスが高まっています. Flatt は、老化したハエは免疫関連分子のレベルが高く、この上昇がハエの死に寄与していることを発見しました。ハエが若かった頃のレベルに近づけることで、ハエの寿命を延ばすことができます。
この結果は、てんかんに使用される一部の薬物が実験動物の寿命を延ばすという観察結果を説明するのに役立つ可能性があると、Yankner の最近の論文に付随する解説を書いたクレタ大学の分子生物学者 Nektarios Tavernarakis は述べています。過興奮が寿命を縮めるのであれば、体系的に興奮を抑える薬は逆の効果をもたらす可能性があります。 「この新しい研究はメカニズムを提供します」と彼は言いました。
2014 年、Yankner の研究室は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の患者は REST のレベルが低いことも報告しました。 Yankner 氏によると、アルツハイマー病の初期段階では、記憶を扱う脳の一部である海馬の神経発火が増加します。彼と彼の同僚は、REST の欠如がこれらの疾患の発症に寄与しているかどうか疑問に思っています。彼らは現在、REST レベルを高めて実験室の生物や最終的には患者でテストする可能性のある薬を探しています。
しかし、それまでの間、人々が REST に関する新しい調査結果を利用して寿命を延ばすために何かできるかどうかは明らかではありません。 Yankner によると、脳内の REST レベルは、特定の気分や知的活動の状態とは関係がありません。 「思考の量と寿命を関連付ける」のは「誤解」だ、と彼は電子メールで説明した。彼は、「瞑想とヨガは、精神的および身体的健康にさまざまな有益な効果をもたらす可能性がある」という証拠があると述べていますが、それらが REST レベルに関係していることを示す研究はありません.
神経細胞が過剰に興奮すると死に至るのはなぜですか?それはまだ謎です。その答えはおそらく、DAF-16タンパク質とFoxOの下流のどこかにあり、それらがオンとオフを切り替える遺伝子にあります.それらは、ストレスに対処する生物の能力を高めたり、エネルギー生産をより効率的にするように作り直したり、代謝を別のギアにシフトしたり、その他の多くの変更を行ったりして、有機体をより丈夫で長生きさせる. 「神経回路の活動状態のような一時的なものが、寿命のような変幻自在なものに大きな生理学的影響を与える可能性があることは興味深いことです」と Yankner 氏は述べています。
この記事はに転載されました Wired.com .
