ペンシルバニア大学の免疫学者 De’Broski Herbert がインフルエンザに感染したマウスの肺の奥深くを調べたとき、何かが見えていると思いました。彼は洋ナシの形をした体の上にドレッドヘアのような特徴的な突起物があり、味覚受容体がちりばめられた奇妙に見える細胞を発見しました。彼は、それがタフト細胞のように見えたことを思い出しました — 最も頻繁に腸の内層に関連する細胞タイプです.
しかし、味覚受容体で覆われた細胞は、肺で何をしているのでしょうか?そして、インフルエンザの深刻な発作に対応して、なぜそこにのみ現れたのですか?
胸腺 (病原体と戦う T 細胞が成熟する胸部の小さな腺) から膵臓まで、予想外の場所で出現し続ける、この神秘的でほとんど研究されていない細胞グループについて戸惑っていたのはハーバートだけではありませんでした。科学者はそれらを理解し始めたばかりですが、タフト細胞が体の防御にとって重要なハブであることが徐々に明らかになりつつあります。なぜなら、タフト細胞は免疫系や他の組織セットと通信でき、味覚受容体によって識別できるからです。他の免疫細胞にはまだ見えない脅威.
世界中の研究者は、嗅覚受容体と味覚受容体 (まとめて化学感覚受容体または栄養受容体と呼ばれる) が免疫系と共有する古代の進化のルーツを追跡しています。近年の一連の研究は、彼らの経路が予想よりもはるかに頻繁に交差すること、そしてこの化学感覚と免疫のネットワークが感染だけでなく、がんや少なくとも他のいくつかの病気でも役割を果たしていることを示しています.
カリフォルニア大学サンフランシスコ校の免疫学者 Richard Locksley によると、このシステムは、全身の潜在的な危険に対して体系的な反応を導くのに役立っているという。タフト細胞の相互作用に焦点を当てた研究は、器官系がどのように連携しているかを垣間見ることができます.彼は、これらの受容体と細胞の研究から得られる可能性のある見通しを「エキサイティング」と表現していますが、それを解明する「私たちはまだ非常に初期の段階にある」と警告しています.
単なる味覚や嗅覚受容体ではない
人生の基本的な課題の 1 つは、食べてよい食品を見つけ、そうでない食品を避けることです。食料品店の棚に包装済み食品が並んでいる現代の世界の外では、それは危険な仕事です。新しいタイプの食物を利用することは、飢餓と生存の違いを意味するか、偶発的な自己中毒による早期死亡を意味する可能性があります.化学感覚受容体は、この区別をするのに役立ちます。 Escherichia coli などの単細胞細菌でさえも この受容体のタイプを持っています。
これらの受容体のほぼ普遍性と生存への中心性にもかかわらず、科学者は 1991 年まで嗅覚受容体をコードする遺伝子の大きなファミリーを発見しませんでした。2000 年には味覚受容体の遺伝子が続きました。 Axel と Linda Buck は 2004 年にノーベル賞を受賞しています。) 苦味、甘味、うま味 (風味) の嗅覚受容体と味覚受容体はすべて、細胞膜に埋め込まれている G タンパク質共役受容体 (GPCR) と呼ばれるタンパク質の大きなファミリーの一部です。正確な詳細は受容体ごとに異なりますが、GPCR が適切な分子に結合すると、細胞内でシグナル伝達カスケードが開始されます。口と鼻の味覚受容体と嗅覚受容体では、このカスケードによってニューロンが発火し、チョコレート チップ クッキーの豊かな甘さから通り過ぎるスカンクの鼻にしわが寄る悪臭まで、あらゆるものを認識できるようになります。
ジョンズ・ホプキンス大学の生理学者であるジェニファー・プルズニックは、これらの受容体の発見は画期的で画期的な進歩であると述べています。しかし、彼女の見解では、それらを化学感覚受容体ではなく、嗅覚受容体および味覚受容体として分類することで、それらが特異的かつ独占的に嗅覚と味覚で機能するという考えが確立されました.科学者が鼻と口の外側の細胞でこれらの受容体の兆候を発見した場合、それらを間違いまたは異常として書き留めるのは簡単でした.彼女自身、腎臓細胞に Olfr78 と呼ばれる嗅覚受容体を発見し、2009 年に報告した発見にショックを受けました。
「ポスドクのアドバイザーに、『このデータが信頼できるかどうかさえわからない』と言ったことはよく知られていると思います」と Pluznick 氏は回想します。 「腎臓の嗅覚受容体？さあ」
これらの受容体が予想外の組織に現れたのはこれが初めてではありませんでした。たとえば、2005 年にリバプール大学の生化学者である Soraya Shirazi-Beechy は、Biochemical Society Transactions に掲載された論文で次のことを示しました。 その味覚受容体は、口だけでなく小腸にも見られます。それらの存在は驚くべきものでしたが、腸が消化する食物を監視するために味覚受容体を使用している可能性があるということは、ある程度の意味がありました.
しかし2010年、当時メリーランド大学医学部にいたスティーブン・リゲットの研究室は、肺の気道の平滑筋が苦味の受容体を発現していることを報告しました.さらに、これらの受容体が気道の拡張反応に関与し、閉塞物を除去するのに役立つことを示しました.
気道の内側を覆う細胞にも、甘味の受容体が現れました。 2012 年、ハーバートの同僚であるペンシルバニア大学のノーム コーエンが率いる研究グループは、糖が呼吸器の病原菌緑膿菌を覆っていることを発見しました。 それらの受容体を活性化し、細胞が毛のような繊毛をより速く打ち負かすようにしました。これは、侵入する細菌を一掃し、感染を防ぐことができるプロセスです.
一方、Pluznick と彼女の同僚は、腎臓における Olfr78 受容体の役割の研究を続けていました。彼らは 2013 年に、それが腸内微生物によって分泌される分子に反応し、その反応からのシグナルが、血圧を調節するホルモンであるレニンの腎臓の分泌を指示するのに役立つことを実証しました。 「他の組織で同様のことを発見した他の研究室は、非常に励みになると同時に非常に刺激的でした」と Pluznick 氏は述べています。
これらの研究と世界中の研究室からの他の研究の急流は、これらの一見見当違いの嗅覚受容体と味覚受容体が重要で、しばしば重要な機能を果たしているというメッセージを思い起こさせました.そして、これらの機能の多くに共通するテーマは、化学感覚受容体がしばしば、体内の微生物の存在と状態を組織に警告しているように見えるということでした.後から考えると、その受容体への適用は非常に理にかなっています。たとえば、ハーバートが指摘するように、微量の病原体の「味」と「匂い」を嗅ぐことができれば、微生物が宿主の防御を圧倒する前に、体が感染に反応する機会が増えます。
タフト細胞の仕事
体中の組織の化学感覚受容体に関する研究者のアッセイでは、出現し続けた細胞タイプは、比較的まれで、ほとんど研究されていないタフト細胞と呼ばれるものでした。タフト細胞は、1950 年代半ばから科学的に知られていました。顕微鏡研究により、腸、肺、鼻腔、膵臓、胆嚢など、体内のほぼすべての臓器の内層にタフト細胞が発見されました。しかし、半世紀が経過しても、タフト細胞が何をしているのかについての理解は深まりませんでした。多くのタフト細胞上の味覚受容体のさらなる発見は、謎を深めるだけでした.体内の位置を考えると、それらは確かに私たちの味覚に寄与していませんでした.
2011 年にハーバード大学の Wendy Garrett の研究室でポスドクとして働いていた Michael Howitt は、タフト細胞、特に腸に見られる細胞に魅了されました。スタンフォード大学の免疫学者であるハウウィットは、「それらは、通常の生理機能に関して明確な機能を持っていない、非常に興味をそそる奇妙な細胞でした」と述べています。彼は謎めいた細胞の機能の解明に着手し、マウスのマイクロバイオームに関する予想外の発見を通じて、最終的に答えを得ました。
いくつかの研究が味覚受容体と免疫機能との間の関連性をほのめかしていたため、Howitt は、腸内の受容体がちりばめられた房状細胞が、腸内に生息する細菌のマイクロバイオーム集団に反応するのではないかと考えた.それを調べるために、彼はハーバード大学の他の研究者が多種多様な細菌性病原体を欠くように繁殖させたマウスの系統に目を向けました.
しかし驚くべきことに、マウスの腸組織の小さなサンプルを検査したとき、Howitt は以前に報告された数の 18 倍の房細胞を持っていることを発見しました。よく見ると、マウスの腸内には予想以上に多くの原生動物が含まれていることがわかりました。具体的には、Tritrichomonas muris と呼ばれる一般的な単細胞寄生虫です。 .
Howitt は、T.ムリス これは偶発的な感染ではなく、マウスのマイクロバイオームの正常な部分であり、彼もギャレットもあまり考えたことがありませんでした. 「私たちは原生動物を探していませんでした」と Howitt 氏は言います。 「私たちはバクテリアに注目しました。」
原生動物の存在と房細胞数の増加との関係を確認するために、Howitt は別の繁殖施設から同様に病原体を含まないマウスの別のセットを注文し、ハーバード マウスの原生動物に富む腸内容物の一部を与えました。新しいマウスの房状細胞の数は、寄生虫が腸にもコロニーを形成するにつれて急増しました.
Howitt がマウスに寄生虫を感染させたときも、房状細胞の数は増加した。しかし、タフト細胞を含む、味覚受容体を支える生化学的経路に欠陥があるマウスでは、この増加は起こりませんでした。
ハウィットの発見は、体の防御におけるタフト細胞の役割の可能性を指摘したため、重要でした。これは、免疫学者の理解における顕著な穴を埋めるものです。科学者たちは、免疫系が組織内の細菌やウイルスをどのように検出するかについてかなり理解しています。しかし、体が侵略的なワーム、寄生原虫、アレルゲンをどのように認識するかについては、ほとんど知られていませんでした。これらはすべて、いわゆる 2 型免疫応答を引き起こします。 Howitt と Garett の研究は、タフト細胞が豊富な化学感覚受容体を使用してこれらの侵入者の存在を嗅ぎ分けて、センチネルとして機能する可能性があることを示唆しました。何かがおかしいと思われる場合、タフト細胞は免疫系や他の組織に信号を送って、反応を調整するのを助けることができます.
Howitt が働いていたのと同時に、Locksley と彼のポスドク Jakob von Moltke (現在はワシントン大学で彼自身の研究室を運営している) は、細胞に関与する化学シグナル (サイトカイン) のいくつかを研究することによって、別の方向からその発見に近づいていました。アレルギー。 Locksley は、これらのサイトカインを分泌するグループ 2 自然リンパ球 (ILC2) と呼ばれる細胞のグループを発見しました。彼は、ILC2がIL-25と呼ばれる化学物質からシグナルを受け取った後、サイトカインを放出することを発見した。 Locksley と von Moltke は、蛍光タグを使用して、IL-25 を産生する腸細胞をマークしました。彼らの実験で赤い輝きを放った唯一の細胞は、タフト細胞でした。 Locksley はそれらのことをほとんど聞いたことがありませんでした。
「[胃腸] 医学の教科書でさえ、これらの細胞が何をしているのかはわかりませんでした」と彼は言いました。
Howitt-Garrett と Locksley-von Moltke の論文は、Science で大きく取り上げられました そして自然 、 それぞれ。 Nature の 3 番目の論文とともに フランスの国立科学研究センターの機能ゲノミクス研究所のフィリップ・ジェイと彼の同僚によるこれらの研究は、タフト細胞が何をするかについての最初の説明を提供しました。寄生虫代謝。コハク酸が房細胞に結合すると、IL-25 の放出を引き起こし、免疫系に問題を警告します。防御カスケードの一部として、IL-25 は近くの杯細胞による粘液の産生を開始するのにも役立ち、腸から寄生虫を除去するために筋肉の収縮を引き起こします。
生物学者は、房状細胞が何をするのかについて、少なくとも 1 つの説明を初めて見つけました。これ以前は、「人々はそれらを無視しているか、そこにあることにさえ気づいていませんでした」と、セントルイスのワシントン大学の分子微生物学者である Megan Baldridge は述べています。
この 3 つの研究は画期的なものでしたが、この研究は腸細胞に焦点を当てていました。体中の他の場所に現れる房細胞が同じ抗寄生虫の役割を果たすかどうかは、最初は誰にもわかりませんでした。すぐに答えが出始め、タフト細胞がコハク酸以上のものに反応し、体の侵入者を撃退する以上のことをすることが明らかになりました.胸腺 (胸骨の後ろに位置する免疫系の小さな球状前哨基地) では、房状細胞が免疫系の成熟 T 細胞に自己タンパク質と非自己タンパク質の違いを教えるのに役立ちます。現在、ソーク生物学研究所のスタッフ科学者であるキャスリーン・デルジョルノは、房状細胞が細胞損傷を検出することによって膵臓癌から保護するのに役立つことを示すのに役立ちました.また、Cohen の慢性鼻および副鼻腔感染症の研究では、緑膿菌 などの細菌性病原体の認識を発見しました。 房細胞の苦味の受容体によって、隣接する細胞が微生物を殺す化学物質を送り出す.
肺生物学者であり、ペンシルバニア大学のハーバートの同僚であるアンドリュー・ヴォーンは、これらのタフト細胞の発見を興味深く追跡しました。多くの場合、房状細胞は、炎症として知られる免疫応答の一部に密接に関与しているように見えました。 Vaughan は、インフルエンザウイルスによって引き起こされた炎症の後、肺の奥深くにある組織がどのように自己修復するかを研究していました。新しい発見のいくつかを読んだ後、Vaughan は房状細胞がインフルエンザからの肺の回復に関与している可能性があるかどうか疑問に思い始めました。彼とハーバートは、マウスにインフルエンザウイルスを感染させ、重篤な症状のあるマウスの肺を調べて、房状細胞の徴候を探しました。
「案の定、彼らはいたるところにいました」とヴォーンは言いました。しかし、房状細胞はインフルエンザ感染後にのみ出現したため、Vaughan 氏と Herbert 氏は「本来あるべきではない細胞型が見られた」と信じていました。房状細胞のこの増殖がインフルエンザ後に起こる正確な理由は不明ですが、Vaughan は、より広範な 2 型免疫応答の一部として、ウイルスによる損傷を修復しようとする体の試みの側面である可能性があると推測しています。
房状細胞が肺の中で何をしているのか、何を感知しているのかはまだわかっていませんが、Herbert 氏は、さまざまな化合物の環境を継続的に「味わう」能力が、身体がわずかな変化にも反応する重要な機会を提供すると考えています。
ハーバート氏によると、タフト細胞は体内の微小環境に存在する代謝産物を常に感知しています。 「これらの代謝産物のいくつかがうまくいかなくなったら…バム！タフト細胞はそれを認識し、何かがおかしい場合に反応することができます。」
タフト細胞と免疫系および神経系との間の新たに発見された接続は、化学感覚受容体がスイスアーミーナイフのような多目的ツールであり、味と匂いを超えた進化した機能を備えているというさらなる証拠を提供します.ただし、どの機能が最初に進化したのか、あるいはそれらすべてが連携して進化したのかは明らかではありません、と Howitt は言います。科学者が最初に舌の「味覚」受容体に気づいたからといって、「それが進化した順序であるとは限りません。」
実際、ラットでの予備研究では、受容体の免疫機能が最初に進化した可能性があることが示唆されています。単球とマクロファージとして知られる免疫細胞の2つのグループは、膜上のホルミルペプチド受容体を使用して病原体からの化学的手がかりを検出します.スイスの科学者グループは、ラットがこれらの同じ受容体を使用してフェロモン臭を検出することを示しました.これらの事実は、歴史のある時点で、ラットの祖先が免疫分子から匂い受容体を作ったことを示唆しています。嗅覚受容体と味覚受容体の他のグループの進化の歴史はまだ解読されていません.
その歴史がどうであれ、科学者たちは現在、これらの受容体の主な役割は、私たちの体内の分子を監視し、それらが病原体からのものである可能性がある兆候を味見して嗅ぐことであると言います.次に、タフト細胞や免疫系の他の部分の助けを借りて、体は侵入者が足場を固める前に撃退することができます.しかし、Vaughan は、房状細胞が常に存在するとは限らない肺のような組織に突然出現することも、それ自体の病理を引き起こす可能性があると警告した.
「（防御的に）過剰に反応する能力を常に持ちたいとは限らないかもしれません」と彼は言いました.これは、アレルギーや喘息などの症状でうまくいかない原因の一部である可能性があります。「これらの細胞が多すぎて、外部環境に反応する態勢が整っていない場合」に危険が生じる可能性があります。
2019 年 11 月 18 日に追加された訂正: ハーバートの写真の下のキャプションは、当初、感染したマウスの肺の房状細胞を最初に観察したのはハーバートであるという未確認の声明でした.
この記事はに転載されました Wired.com .
