さかのぼる 2020 年、ミシガン大学アナーバー校の心臓血管医学の教授であるクリステン ウィラーは、大動脈解離と呼ばれる死に至ることが多い心臓病の遺伝的基盤を探るための研究室を率いていました。結果が出たとき、彼女は得られた答えのいくつかに悩まされました.それらは非常に明確でしたが、研究に志願した一部の患者とその家族を助けたり傷つけたりする可能性がありました.
ウィラーと彼女のチームは、患者の診断とケアに影響を与える可能性のある状態に関連する遺伝子変異を発見することを望んでいました。彼らの研究では、大動脈解離患者のほぼ 11% が、病状と相関する遺伝子のバリアントを持っていました。明確な遺伝的要素を持つ状態 (2 型糖尿病など) に関連する場合、10% でさえかなり高いと見なされると、ウィラーは説明したので、この発見は重要でした.
しかし、それはまた、研究者たちを困惑させました。彼らは、一般的な研究目的でバイオレポジトリ (またはバイオバンク) に貢献した人々からの遺伝情報を調べていましたが、彼らやその親戚が直面する可能性のある医学的問題について警告されるという保証はありませんでした.
ウィラーと彼女のチームは、有害な異常について「知らない権利」を守りながら、研究参加者に遺伝的変異について知らせる効果的かつ倫理的な方法を考案する必要がありました。患者が情報に基づいて行動したい場合、患者やその子孫に適切な医療を提供するにはスピードが重要になる可能性があるため、時間は刻々と過ぎていました。
ウィラーの研究は、バイオバンクからのサンプルで行われた遺伝子の発見に起因する同様の開示の問題を処理するための前例を設定しました。これは、ゲノム医学研究が軌道に乗り続けるにつれて、ますます一般的になる可能性があります。
遺伝学に対するウィラーの情熱は、彼女が育ったカナダの小児病院での高校のインターンシップ中に始まりました。 「試験管の中で DNA が形成されるのを初めて見たとき、それは透明な液体で、試験管を前後に振ると、まるで魔法のように DNA 鎖が現れました。この種の秘密の言語が私たちのすべての細胞の中で、すべての指示を与えています」と彼女は言いました. 「そのコードを解読することに非常に興味がありました。」
彼女は大学で遺伝学を研究し続けました。その後、大学院在学中に西オンタリオ大学の研究室をオックスフォード大学に移した。ロジスティクス的に困難な動きをしたことによるダウンタイムの間、彼女の焦点は遺伝疫学にまで拡大しました。統計分析が自分のデータを理解する上で果たすことができる重要な役割を認識すると、ウィラーは研究に再び焦点を合わせ、ミシガン大学で生物統計学の「平均よりも長い」ポスドクフェローシップと彼女が呼ぶものを完了しました。
ウィラーは、米国人類遺伝学会から 2021 年早期キャリア賞を受賞しました。 「彼女は大きな問題に取り組む能力を示しており、人間の健康を改善することに尽力しています」とASHGの会長であるGail Jarvikは受賞声明で述べています. 「この賞は、心臓血管遺伝学の分野ですでに世界をリードする研究者である、傑出した非常に生産的な科学者であり、献身的な教育者でありメンターである彼女を称えるものです。」
Willer は Quanta と話しました 彼女と彼女のチームが、困難な発見を患者に開示するためのプロトコルをどのように設計および実装したか、およびバイオレポジトリ サンプルの多様性の問題に取り組む必要性について説明しました。インタビューは、わかりやすくするために要約および編集されています。
基本から始めましょう。大動脈解離とは?
心臓から出て体の残りの部分に血液を循環させる主要な血管は大動脈です。残念なことに、一部の人では、大動脈が裂けたり、破裂したりして、すぐに生命を脅かすことがあります.そのため、65 歳以上の人や大動脈解離の家族歴がある人の場合、心臓専門医は大動脈の直径を経時的に監視し、それが増加し始めている場合は、大動脈のその部分を修復する手術を行います。手術以外に良い治療法はありません。手術が遅すぎた場合、または大動脈の拡大を捉えることができなかった場合、解離はどこからともなく起こり、壊滅的な出来事になります.
大動脈解離の病歴を持つ家系があるため、研究者はこの状態に遺伝的要素があると長い間疑っていましたか?
はい、しかし遺伝的要因は複雑です。 1 つの家系または少数の家系からすべての遺伝的要因を特定することは困難です。
大動脈解離に関連する遺伝子変異の研究にどのように関わったのですか?
ミシガン大学は大動脈疾患の多くの患者を治療しており、これらの患者を研究参加者として参加させ、将来この状態を発症する可能性のある他の人を助ける機会を生み出しています.大動脈解離と大動脈疾患の研究に世界で最も有用なバイオバンクの 1 つを集めました。
あなたが検出した遺伝子変異を持つ患者の 10% について、それらの違いの性質は何でしたか?リスクが高いという情報を共有する既存のプロセスはありましたか?
私たちの研究室は、彼らの病気の原因となった単一の遺伝子変化 (DNA のわずかな違い) を突き止めることができました。ミシガン大学には、この状況でその結果を患者に返すシステムがありませんでした。なぜなら、これは研究テストであり、FDA の要件に基づく臨床テストとして適格なテストではないからです。
臨床グレードの検査は、研究グレードの検査をどのように超えていますか?
主にラボでのプロセスに関連しています。基本的に、臨床研究では、複数の場所でチェックおよびダブルチェックされるバーコードラベル付きのサンプルチューブがあるため、遺伝子結果が私たちが属する患者のものであると確信できます.そのプロセスは、はるかに慎重であり、サンプルを小さなバッチで実行する必要があるため、単純に費用がかかります。そのため、調査研究は通常、費用を負担しません.
だからその違いがあります。しかし、臨床基準があっても、遺伝的結果の理解には常に不完全な要素があります。
どういう意味ですか?
患者に特定の遺伝子変化が存在することを完全に確信しているかもしれません。しかし、すべての人間には、自分自身、家族、または祖先に固有の遺伝子変化がたくさんあります.どのバリアントが確実に病気を引き起こすか、または病気のリスクを高めるかを解釈することは、遺伝学者としての私たちの仕事の難しい部分です.
病的バリアントが研究参加者の大動脈解離に関連していることを高い信頼度で示すために何が必要でしたか?
大動脈解離に関連する何千もの遺伝的変異を発見した後、他の研究者にそれらの重要性を個別に評価させました。テキサス大学を含む他の研究所と契約を結び、それらの変異体が病気を引き起こす可能性があるかどうかを評価しました.そして、大動脈解離を研究している世界有数の医師科学者の 1 人が、変異体と対照症例の両方からのすべてのデータのブラインド レビューから、変異体が病原性であるかどうかについて私たちに電話をかけました.
私たちが送信した数千のバリアントのうち、彼らが私たちに送り返してきたのは、病原性がある、または病気を引き起こす可能性が高いと見なされたわずか26のバリアントのリストでした.その後、症例データに戻ったところ、これらの病原性変異体を保有する 26 人全員が大動脈解離症例であることがわかりました。この研究の健康な対照は、これらの遺伝的変化を持っていませんでした。これにより、結論が正しいことを確信しました。
患者に通知する決定に至った倫理的考慮事項にはどのようなものがありますか?
患者にとっての潜在的なリスクとベネフィットについて、多くの議論がありました。もちろん、バリアントに関する情報が、よりタイムリーな治療を受けたり、問題の再発を防ぐことができることを意味する場合、明らかな利点があります.患者を治療している医師は、より早く手術を行うことを検討できます。大動脈の直径をより頻繁に、またはより綿密に監視する可能性があります。また、行動やライフスタイルのリスク要因を減らすためのより具体的なカウンセリングを提案することもできます。
私たちは、この情報に基づいて患者がリスクを軽減するために行動できる何かがあることを確認したいと考えていました.
しかし、この結果を返すことが患者に多大なストレスを与えるかどうか、また、このニュースが医療保険、長期障害、または生命保険への加入能力に影響を与える可能性があるかどうかも検討する必要がありました。私たちは、人々がこの情報でできることは何もないと感じているかどうかを考慮する必要がありました.彼らは病気になることが決まっていた.これらのリスクを可能な限り軽減することが重要であると感じました。
そしてもちろん、このような遺伝情報は研究参加者の家族にも関係があります。家族の中には同じバリアントを持っている人もいるからです。このニュースは、患者の治療オプションをどのように変える可能性がありますか?
研究参加者の中には、30 代または 40 代で心臓病で突然亡くなった家族がいることをすでに知っていた人もいましたが、必ずしも詳細を知っているわけではありませんでした。この新しい遺伝情報を考えると、その人が大動脈解離で死亡する可能性が高くなります。その問題に関連する特定の遺伝子変化を特定することにより、参加者の子供や孫をスクリーニングして、変異を持っているかどうかを確認することができます。これらの個人は、診療所でより綿密に追跡することができ、大動脈を修復するために人生の早い段階で手術を受けることさえできます.
バイオバンクの参加者と共有すべき重要な情報があることを知った後、何をしましたか?
私たちはミシガン大学の倫理委員会と協力して、この病気の原因となる遺伝子変化を発見したことを参加者に通知する手順を開発しました。
次に、参加者に通知しました。
私たちは手紙で情報を送りましたが、手紙の中で特定の遺伝子変化を明らかにしないことに決めました. 「あなたの医療にとって重要であると思われる情報が見つかりました。この遺伝カウンセラーに連絡して予約をしてください。そうすれば、すべて説明してくれます。」
電子的なコミュニケーションではなく手紙を送ったのはなぜですか?
大動脈クリニックの患者の多くは高齢であり、以前の調査の結果では、電子メールや Web ポータルのメッセージよりも手紙を好むことが示されました。しかし、手紙を配達証明郵便で送ることも選択したので、いつ配達されたかを正確に知ることができました。
その手紙で共有された調査結果を比較的曖昧にしておくことが重要だったのはなぜですか?
私たちは、受信者が潜在的に恐ろしい医療情報が記載された手紙をメールで受け取り、それが臨床試験ではなく研究結果であることを必ずしも理解せずに遺伝子をグーグルで検索することを望んでいませんでした.
他の遺伝子バリアントを研究する際に、病原性バリアントが見つかった場合に患者に郵送される手紙でどのような情報を受け取ることを希望するかについて、事前に患者に選択肢を与えるためのオプションを評価していますか?
絶対。患者がどのような情報をどのように受け取りたいかを決定すればするほど、より良いものになると思います。
この手紙は、あなたのチームのバイオバンク参加者との関わりの終わりでしたか?
いいえ、1 週間以内に遺伝カウンセラーからの電話で次のようにフォロー アップしました。遺伝カウンセリングの予約を喜んでスケジュールさせていただきます。」
繰り返しますが、私たちはその電話とタイムリーな予約をフォローアップすることで、研究参加者に過度のストレスがかかるリスクを軽減しようとしました.遺伝カウンセラーは、手紙が届いた直後から 1 週間か 2 週間、彼女のカレンダーの予約をブロックしていました。手紙を送って、「遺伝カウンセラーに会いに来てください。でも、ちなみに、予定はありません。」費用も問題にしたくありませんでした。そのため、私たちの研究プログラムは、これから発生する遺伝カウンセリングと臨床検査の費用をカバーしました。
同様の情報を開示するためのプロトコルはどのように進化していますか?
現在、すべての参加者が研究に参加する際に、「あなたの DNA に臨床ケアに影響を与えると思われる何かが見つかった場合、その情報を受け取りたいですか?」と尋ねています。その後、イエスと答えた特定の人にのみ連絡します。
他の大学や研究センターの研究者は、自分たちの研究から遺伝情報を開示するために同様のプロセスを経たことがありますか?
はい、いくつかの機関が遺伝情報を開示しています。 Geisinger Health System は、この分野のリーダーの 1 つです。マウント サイナイ医科大学も、特定のケースでは結果を患者に返しています。ただし、ほとんどの機関は、臨床グレードのテストからの結果を返しています。より困難な倫理的状況は、患者の遺伝子情報を持っている場合ですが、それは研究レベルの精度であり、通常は研究参加者に戻ることはありません.
あなたが使用するアプローチが、同様の情報を発見し、それをどうするかを決定する必要がある他の研究者の出発点として役立つことを望みますか?
それが私たちの目標でした。科学論文で送った手紙の文言も提供しました。
ミシガン州の人種的平等とコミュニティの健康 (MREACH) プロジェクトとは何ですか? また、それがあなたにとって重要な理由は何ですか?
研究者として、私たちは他の人を助けたいという動機を持っているので、組織的に特定のグループだけを助けているとしたら、非常に不快な気持ちになります。研究、特に周囲の人種に不公平があり、科学が研究に参加している人々を利用するという歴史的遺産があります。前進するにつれて、研究がより倫理的に行われるようにしたいと考えていました.
私が違いを生む方法の 1 つは、さまざまなグループが研究で代表されるようにすることでした。なぜなら、さまざまな遺伝子変異体がさまざまなグループの人々をどのように病気にかかりやすくするかを、それらの人々を研究していなければ理解できないからです。たとえば、心臓発作を予測する危険因子を理解したい場合、それは男性と女性で大きく異なる可能性がありますが、研究に登録された心臓病の女性が十分にいない場合、その質問をすることさえできません. .また、多様な遺伝的祖先を持つ個人を表現できるようにしたいとも考えていました.
しかし、過去の害のために、一部の黒人アメリカ人は、当然のことながら当然のことながら、調査研究への参加をためらっています.残念なことに、これに対して今日支払われる代償は、例えば、私たちの研究で過小評価されている集団では、病気を予測して予防することもできないということです.私は MREACH を設立し、指揮を執り、教員の研究資金から費用を支払っています。これは、私たちの研究がすべての人々により公平に利益をもたらすことを保証するために、研究のためにこれらの個人を良心的かつ積極的に採用したかったからです。
より多様なバイオバンクを作成するというこのビジョンから、潜在的な参加者から賛同を得るまでどのように進みましたか?
主なステップは、私たちの研究について透明性を高め、私たちが助けようとしている人々に結果が確実に伝わるようにすることで、信頼を築いたことです。参加者向けのニュースレターを作成し、対話を増やすだけでも効果があります。
また、調査研究に参加する人々の負担を軽減しようとすることも重要でした。つまり、参加に必要な時間を短縮し、時間と自分の血液サンプル情報を寄付している参加者にとってインフラストラクチャを可能な限り便利にする.この種の障害は、歴史的に疎外されてきた人々をより排除する可能性があります.
それを実行した実際的な方法は何ですか?
研究について人々と話すことは、彼らのすべての質問に答え、医師の診察を待っている間に時間をかけて適切に回答することです.疲れているとき、家に帰りたいとき、または仕事に戻る必要があるときに予約します。また、出身地の診療所で患者を募集しようとしています。私たちは、各医療センターで診察を受けた患者の人口統計を非常に注意深く調べ、同意チーム (患者がインフォームド コンセントを確実に与えることができるように患者と話しているチーム) を展開して、患者がいる場所で会うようにしました.
また、この分野で多くの研究を行っており、ベッドサイドでの素晴らしいマナーを持っている医師であるケネス・ジェマーソンと協力して、患者の機密性を可能な限り保護するように調査研究を設計することができて非常に幸運でした.基本的に、調査に参加するすべての人は、調査 ID の背後で匿名化されます。人々は、その患者に関する識別情報を確認するために、多くの承認プロセスを経る必要があります。私たちの研究の大部分は、コード化された情報を使用して行われ、特定の患者が誰であるかを知ることはありません.私はこの研究の主任研究員ですが、私でさえ、患者を特定する情報を目にすることはほとんどありません。
