目に見えない時でも、私たちの組織や臓器の細胞は常に動いています。実際、細胞が必要な場所に到達する能力は、私たちの健康と生存に不可欠です。皮膚細胞は移動して傷を治します。免疫系細胞は感染と戦うために移動します。
ジョンズ・ホプキンス大学医学部の細胞生物学の教授であるピーター・デブレオテスは、「毎日、自分の体を見ていますが、あまり変化していません. 「しかし、その中の細胞は常に移動しています。」
それは人生の最も初期の段階から始まります。私たちが生後わずか数週間の胚であるとき、背中の「神経堤」細胞の特別な集団が突然体内に広がり、顔の骨、軟骨、神経、腱、色素細胞など、さまざまな必須組織になります。皮膚、心臓の一部など。
しかし、これらの細胞はどのようにしてどこへ行くべきかを知っているのでしょうか?研究は長い間、彼らがルートへの化学的痕跡をたどっていたことを示唆していました.生物学者は伝統的に、これらの化学的勾配を単純なものと見なし、細胞を単なる追随者と見なしていました。犬が食べ物の香りに向かって速歩するように、細胞は勾配を感知し、シグナルの流れをたどってソースに戻りました。この例は、自然界やより大きな生物の内部を移動するバクテリアやその他の細胞に無数に見られます。たとえば、皮膚に傷を付けると、傷の周りの組織が分子の雲を放出し、近くの免疫細胞を引き付けます.免疫細胞はそれに向かって這い回り、感染を食い止めます。
しかし、科学者たちは、このシステムが体内で展開する移動の多くを維持できないことも理解するようになりました.単純なパッシブ グラデーションの構造は壊れやすく、簡単に崩れてしまいます。このような単純な勾配は、細胞のより長い旅を導くのに十分な距離まで到達するとは限りません。細胞の感度を上げることは、これらの問題を相殺する方法のように思えるかもしれませんが、そうすると、細胞が信号で溢れすぎて、信号がどこから来たのかを感知できなくなることがよくあります.単純なグラデーションが機能するためには、それが完璧でなければならず、何も失敗することはありません。しかし実際には、細胞はあらゆる種類の条件下で移動する方法を見つけなければなりません.
現在、研究者は答えの別の重要な部分を発見しました.1つは、細胞が神経堤の移動やおそらく他の動きで目的地に向けられる方法を説明するのに役立ちます.新しい研究は、化学的手がかりを使用することに加えて、神経堤細胞が体の中を「感じ」、周囲の組織に物理的な緊張のパターンを作成して正しい方向に向けることを示しています.実際、細胞は自分自身を操縦するために使用する信号を作成します。
このナビゲーション メカニズムの発見は、神経堤細胞がどのように重要な移動を行うかを明らかにするだけではありません。また、ここ数年で勢いを増しているアイデアをさらに検証します。「自己生成勾配」は細胞移動に不可欠であり、これらの勾配は化学物質だけでなく、あらゆる種類の要因から構築できるということです.
細胞が迷路を征服する方法
グラスゴー大学の Robert Insall は、数年前に彼のチームが実験の制御を実行していたときに、従来の説明に何か問題があることに気付きました。細胞移動には既存の勾配が必要であることを示すために、彼はリゾホスファチジン酸 (LPA) (細胞がシグナル伝達分子として一般的に使用する化学誘引物質) を容器の底全体に均一に広げました。次に、容器の片側にがん細胞を沈着させました。それらを導くための高度に濃縮された信号源がなければ、細胞が少しでも動いたとしても目的がないだろうと彼は予想した.
代わりに、細胞は、明確な道筋としての勾配がなくても、チャンバーの反対側の端まで這うことで彼を驚かせました.細胞は周囲の LPA を分解し、より感知できる場所に移動しました。
「あなたはこの制御を行っています。これは、何が起こっているのかを理解していることを示すことになっています」とインサルは言いました. 「しかし、あなたはまったく理解していないことがわかりました。」
Insall は後に、この単純なメカニズムが半世紀前に発見されたことを知りました。 Science の 1966 年の論文で、ウィスコンシン大学マディソン校の Julius Adler は Escherichia coli を観察しました。 細胞は、栄養素と酸素で均等に満たされたペトリ皿を通り抜けます。バクテリアは近くの燃料を使い果たしたので、近くにあるものは少なくなり、反対側に多くありました.これは、移動する正当な理由です.彼は「バクテリアは勾配を作る」と書いています。アドラーは「自己生成」という用語を使用しませんでしたが、勾配がまさにそれであることを完全に理解していたとインソールは言いました。 「そして、その後の 50 年間、モラルという考え全体が本質的に忘れられていました。」
Insall と彼のチームは、自己生成勾配をよりよく理解するための実験を開始しました。彼らは、複雑な通路を備えた極小の血管を設計し、細胞がそれらを通ってよじ登る様子を記録しました。そして、細胞の現実世界の動きを厳密に反映することが判明したモデルで自己生成勾配をシミュレートしました。
2016 年に Insall と彼の同僚は、細胞が自己生成勾配を使用して自分自身を操縦できることを提案しました。しかし、それだけではありませんでした。これらの勾配を使用すると、細胞が複雑な迷路を解けることも示されました。これには、ウィリアム 3 世がイギリスのハンプトン コートで作った有名な台形生垣迷路のミニチュア版が含まれます。セルのグループは行き止まりで LPA を分解し、不足を感知して、別のパスを試みます。または、その領域に過剰なLPAがあふれている場合、細胞は勾配の方向を再び感知できるようになるまで蓄積を分解する可能性があります.たとえそれが角を曲がっていたり、遠くにあったとしても、細胞は入ってくる分子をたどってその源に到達することができました.
実験の 1 つのラウンドでは、迷路の不具合により、LPA のソースへの近道が開かれました。 「これらすべてのセルをロードすると、すぐにショートカットが表示されるので、本当に驚きました」と Insall 氏は述べています。細胞は、買い物客がイケアで近道をするように、ソファのセクションを通る手間を省くように、こっそり通り抜けた、と彼は付け加えた.
チューリッヒ大学の分子生命科学の教授である Darren Gilmour は、次のように述べています。自己生成勾配は、他の方法では説明できない細胞の動きを説明します。 「信号があるところはどこでも、細胞はそれを彫刻して方向性を持って動き続けることができます」と彼は付け加えました。 「とてもエレガントなメカニズムです。」
自己生成勾配は、がん細胞、魚の胚、免疫細胞、バクテリア、粘菌などの不可解な挙動を理解しており、発見が急速に蓄積されています。オーストリア科学技術研究所のポスドクであるジョナ・アランコは、「人々は目を開いており、突然どこでも見られるようになりました。 「これは氷山の一角に過ぎないと確信しています。」
Insall は、単純な勾配がまだ全体像の一部であると予想していますが、ほとんどの化学誘導細胞移動は自己生成勾配を使用しています。 「どこを探しても例が見つかります」と彼は言いました。
動くソフト スポット
自己生成勾配に関するこれまでの研究の多くは化学シグナルに注目してきましたが、細胞は機械的特性を含む他の物理的属性でも勾配を作成できます。移動する神経堤細胞を分析した最近の論文は、著者の驚いたことに、自己生成された剛性の勾配を明らかにしました。
神経堤細胞がどのように移動するかを把握するために、ロンドン大学ユニバーシティ カレッジのアダム シェラード氏は周囲の硬直性をテストしました。彼は、直径がわずか1ミリメートルしかないカエルの胚内の組織を綿密に調べました。硬さのレベルを記録するためにあちこちを押すと、彼はより硬い組織の中に柔らかい領域が 1 つあるグラデーションに気付きました。興味深いことに、ソフト スポットは静止していませんでした。より多くの実験により、神経堤細胞が移動する際に、移動する神経堤細胞が細胞外マトリックス、または隣接する細胞の周りのタンパク質足場を軟化させていることが明らかになりました.
しかし、神経堤細胞は周囲にこの軟化を引き起こしますが、そこにとどまることを望んでいません - 彼らは前方のより硬い領域にシフトすることによって反応します.この研究のもう一人の著者であるロンドン大学ユニバーシティ カレッジのロベルト市長は、類推すると、舗装の上を歩く方が砂よりも歩きやすいため、細胞がそうするのかもしれないと説明しました。
研究者たちは、移動する細胞の前にある「プラコード」細胞が、細胞を前方に引き寄せるのに役立つ化学誘引物質を生成することをすでに知っていました。これらのプラコード細胞は、神経堤細胞の接触によって反発されるため、反対方向に実行されます.新たに発見された機械的勾配は、化学的手がかりと連携して機能し、「追跡と実行」メカニズムによって神経堤細胞の移動を前進させます。
「誰もそれが本当であるとは考えていませんでしたし、それが機能する手段があるとは考えていませんでしたが、そうであるようです」とシェラードは言いました.
Insall がその論文を読んだとき、それは彼にとって完全に理にかなっている。 「大満足です。あなたは、『そう、そうなるに違いない』と考えます」と彼は言いました。
アイデアは受け入れられています。論文が発表されると、メイヤーの受信トレイには、胚、免疫細胞、および癌で働いていると思われる同じ種類のメカニズムに関する他の研究者からのメッセージが殺到しました。自己生成された剛性勾配が一般的であることが判明すると、Mayor は予測しました。 「これを示す多くの論文が間もなく発表されます。」
勾配が不規則性を均等にする方法
一部の研究者は、自己生成勾配が非常にうまく機能し、混乱に対して驚くほど回復力がある理由を推測しています。
プリンストン大学の化学および生物工学の助教授である Sujit Datta が率いる研究は、自己生成勾配がいかに堅牢であるかを示しています。 eLife の最近の論文 、Datta のチームは E の波線を 3D プリントしました。大腸菌 ゲルに - 「基本的に細胞のボールピットのようなものです」と彼は言いました.線がどんなに波打っていても、移動する細胞は、ゲルの外側に広がるにつれて、常に均一なバンドに滑らかになります.
自己生成勾配がその理由を説明しました。波線の「丘」の上のバクテリアは、栄養素で満たされたゲルの領域に近く、その豊富さがセンサーを飽和させました。それらは、すべての局所栄養素を分解し、どちらに行くべきかを感知できるようになるまで、外側に広がり始めませんでした.しかし、波状の「谷」では、バクテリアは近くの栄養素が少なかった.彼らはコースを設定し、より早く離陸することができました。この有利なスタートにより、彼らはすでに丘の頂上にいるバクテリアに追いつくことができ、移動する細胞の前進する前部を平らにしました.
プレプリントで観察されたダッタ (現在 Physical Review Letters で印刷中) ) これと同じ原理が他の種類の勾配にも当てはまる可能性があります。これには、カエルの胚にマッピングされた Mayor および Shellard の剛性勾配が含まれます。さまざまな勾配も、これらの混乱に耐える可能性があります。勾配は、発達と治癒における重要なプロセスをスムーズにするのに役立つ可能性があるため、混乱によって簡単に脱落することはありません.
Insall は、自己生成勾配の頑健性が、提案されている癌治療の見通しに影響を与える可能性があると推測しています。彼は、がんが体内でたどる自己生成の勾配を阻害することによってがんを抑制することを目的とした治療は成功する可能性が低いと考えています。それらはがんの広がりを遅らせるかもしれませんが、細胞が勾配を再確立する可能性が高すぎる.しかし、この戦略をひっくり返した方がうまくいくかもしれません。治療法は競合する勾配を確立して、細胞が体内の目的地に広がり、害が少なく、より脆弱になる可能性があります.
移動中の細胞の能力を説明するという理由だけで、自己生成勾配の概念は重要ではありません。チューリッヒ大学の分子生命科学の教授であるダレン・ギルモアによると、生物学者は細胞について、その行動が遺伝子によって事前に決定されているかのように考えることがあります。しかし、新しいナビゲーションの発見は、細胞のグループが正確な命令に従う兵士のようなものではなく、サッカー選手のようなものであることを示しています. 「彼らにボールが来たら、彼らは何をしますか？」彼は尋ねました:彼らはその場で決定を下し、変化する環境に適応します.
「私たちは、細胞レベルでより多くの制御ができることを認識しています」と Gilmour 氏は述べています。 「そして、彼らは一緒に決定を下します。」
