ドイツの科学者ジークムント・ガブリエルにちなんで名付けられたガブリエル合成は、ハロゲン化第一級アルキルの第一級アミンへの変換を伴います。フタルイミドカリウムは、主に第一級アミンの製造に使用されます。この反応には、一般に、スルホンアミドおよびイミドのアルキル化、続いてアミンを得るための脱プロトン化が含まれます。
アミンの非選択的かつ非効率的な経路は、アンモニアのアルキル化です。
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理論
この反応の主な利点は、アルキル化を回避できることです。優れた求核試薬であるイミンは、フタルイミドと水酸化カリウムの反応によって形成されます。イミンは、求核置換反応に従います。それは、ハロゲン化アルキルの助けを借りて、中間体 - N-アルキルフタルイミド - の形成につながります。この中間体をさらに加水分解すると、第一級アルキルアミンが得られます。
ハロゲン化アリールは求核置換を行わないため、この方法ではアリールアミンを調製できません。
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メカニズム
第一段階：フタルイミドに水酸化カリウムを加えると、酸塩基反応が起こります。イミドは、水酸化物イオンによって脱プロトン化されます。結果として得られるプロトンは、単純なアミンよりも酸性であり (2 つの隣接するカルボニル様基によって共鳴安定化が提供されます)、強力な求核試薬であるイミド イオンが生成されます。
第 2 段階:ハロゲン化アルキルの求電子性炭素が求核性イミド イオンによって攻撃されます。その後、窒素原子は炭素自体と結合し、ハロゲン化アルキルのハロゲン (フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素) を置き換えます。この反応の結果、N-アルキルフタルイミドが形成されます。
第 3 ステップ:メカニズムはエステルの塩基触媒加水分解と非常に似ていますが、酸素の代わりに窒素が R 基に結合しています。水酸化物イオンは、窒素原子に結合した炭素原子を攻撃することにより、N-アルキルフタルイミドを切断します。酸素原子は、塩基の陽イオンにも結合しています。酸素原子がフタルイミドの窒素原子を置換すると、水酸化物イオンから放出された水素が R 基に属する窒素原子と結合します。
ガブリエル法は、フタルイミドからの第一級アミンの合成に利用できます。塩基水溶液を利用する代わりに、酸加水分解またはヒドラジン分解を使用して手順に従うことができます。第二級ハロゲン化アルキルでは、Gabriel 法は通常失敗します。この合成のもう 1 つの欠点は、酸性/塩基性加水分解を利用すると収率が低くなることです。一方、ヒドラジンを追加すると、合成条件が比較的過酷になります。
フタルイミドのNH結合のpKaは8.3です。誘導効果と共鳴効果の両方が、NH 結合の酸性度の増加に寄与します。 NH 結合の酸性度は、2 つのカルボニル基の誘導効果によって増加します。カルボニル基による窒素電子の非局在化によって引き起こされる共役塩基の共鳴安定化は、最も重要な効果です。
R 基の炭素に結合している窒素原子がフタルイミドの酸素原子に置き換わると、水酸化物イオンから放出される水素との結合が形成されます。
塩基性水酸化物を利用する代わりに、酸加水分解またはヒドラジンを使用して反応を行うことができます。ただし、どちらにも欠点があります。酸加水分解では収率が低く、ヒドラジン加水分解では条件が厳しい。その結果、これら 2 つは省略されます。
制限事項
この反応は、第一級アルキルアミンの形成に使用されます。 Gabriel phthalimide Synthesis では、2 級および 3 級アミンを形成することはできません。アリールアミンの形成には使用できません。
注意事項:
<オール>結論
ハロゲン化アルキルを第一級アミンに変換するガブリエル合成には、イミドの加水分解が含まれます。イミドは、窒素に結合した 2 つのアシル基を持つ分子です。フタルイミドの窒素に結合している水素は 1 つだけであるため、窒素上に配置できるアルキル基は 1 つだけです。これは、ガブリエル合成が第一級アミンの調製にのみ使用できることを意味します。フタルイミドのNH結合のpKaは8.3です。誘導効果と共鳴効果の両方が、NH 結合の酸性度の増加に寄与しています。
