ゾウやその他の大型動物は、統計的に予想されるよりもがんの発生率が低く、病気から身を守る方法を進化させてきたことを示唆しています。新しい研究は、ゾウがどのようにそれを行うかを明らかにします:もはや機能していない古い遺伝子は、DNA 損傷に対するゾウの細胞の感受性を高めるために、広大な「ゲノム廃棄物置き場」からリサイクルされ、潜在的に癌細胞を早期に選別できるようになりました.
多細胞動物では、細胞は成長と分裂を何度も繰り返します。分裂のたびに、細胞はゲノム全体をコピーし、必然的にいくつかの間違いが忍び込みます。これらの突然変異のいくつかは癌につながる可能性があります.したがって、体が大きく寿命が長い動物ほど、がんになるリスクが高くなると考える人もいるかもしれません。しかし、研究者がさまざまな体の大きさの種を比較した場合、それはそうではありません。がんの発生率は、生物の細胞数またはその寿命と相関していないようです。実際、研究者は、大型で寿命の長い哺乳動物ほど、がんの発生が少ないことを発見しています。 1970 年代に、現在オックスフォード大学の医学統計と疫学の教授である癌疫学者のリチャード・ペトは、ペトのパラドックスとして知られるようになったこの驚くべき現象を明確にしました。
ゾウのような大型の動物に癌の発生率が高くないという事実は、ゾウが特別な癌抑制メカニズムを進化させたことを示唆しています。 2015 年、ユタ大学医学部の Joshua Schiffman とアリゾナ州立大学の Carlo Maley が率いる研究チームは、ゾウのゲノムに p53 の重複が約 20 あることを示しました。 、標準的な腫瘍抑制遺伝子。彼らは続けて、p53 のこれらの余分なコピーを提案しました 少なくとも部分的には、ゾウのがん抑制能力の向上を説明できる可能性があります。現在、この研究に貢献したユタ医科大学の細胞生物学者である Lisa M. Abegglen は、p53 のコピーが
p53 のまだ余分なコピー ゾウの唯一の保護源ではありません。シカゴ大学の遺伝学者であるビンセント・リンチが率いる新しい研究では、ゾウとその体の小さい近縁種 (ハイラックス、アルマジロ、ツチブタなど) も LIF の重複したコピーを持っていることが示されています。 白血病抑制因子をコードする遺伝子。このシグナル伝達タンパク質は、通常、生殖能力と生殖に関与しており、胚性幹細胞の成長も刺激します。リンチは、2017 年 8 月にカルガリーで開催された汎アメリカ進化発生生物学会で彼の研究を発表し、現在 biorxiv.org に投稿されています。
リンチは、LIF の 11 個の重複を発見しました。 互いに異なりますが、すべて不完全です。少なくとも、それらはすべて、タンパク質をコードする情報の最初のブロックと、遺伝子の活性を調節するプロモーター配列を欠いています。これらの欠陥により、リンチは、どの複製も LIF の通常の機能を実行できないことを示唆しました。
しかし、リンチが細胞を調べたところ、複製の少なくとも 1 つ、LIF6 からの RNA 転写産物が見つかりました。 これは、それをオンにするにはどこかにプロモーター配列が必要であることを示していました。確かに、LIF6 の上流にある数千の基地 ゲノムの中で、リンチと彼の共同研究者は、p53 タンパク質の結合部位のように見える DNA の配列を発見しました。 p53 (ただし、p53 のいずれかではありません 重複）LIF6の発現を調節している可能性があります .その後のゾウの細胞実験で、この予感が確認されました。
LIF6 を発見するには 研究者は、遺伝子の活動をブロックし、細胞を DNA 損傷条件にさらしました。その結果、細胞はアポトーシス (プログラムされた細胞死) と呼ばれるプロセスを通じて自分自身を破壊する可能性が低くなりました。このプロセスは、生物が欠陥組織を排除するための一種の品質管理システムとしてよく使用します。 LIF6 したがって、潜在的に悪性の細胞を根絶するのに役立つようです。さらに実験を行った結果、LIF6 細胞の重要なエネルギーを生成するオルガネラであるミトコンドリアの周りの膜に漏れを作ることにより、細胞死を引き起こします.
LIF の進化の歴史について詳しく知るには リンチは、マナティー、ハイラックス、絶滅したマンモスやマストドンなど、密接に関連した種のゲノムに対応するものを見つけました。彼の分析によると、LIF この遺伝子は、ゾウの系統の進化の過程で 17 回複製され、14 回失われました。ハイラックスとマナティーには LIF があります 重複しますが、p53 重複は生きているゾウと絶滅したゾウにのみ見られ、LIF 重複は進化の早い段階で起こりました。
リンチは、LIF のほとんどの複製が 遺伝子は偽遺伝子であり、古い、変異した、役に立たない遺伝子のコピーであり、偶然にゲノム内で生き残っています。ただし、LIF6 は例外です 他のものとは異なり、ランダムな突然変異を蓄積していない遺伝子配列であり、自然淘汰がそれを保存していることを意味します.
「LIF6 だと思います は再機能化された偽遺伝子です」と Lynch 氏は述べています。つまり、ゾウ LIF6 偽遺伝子の祖先から機能遺伝子に再進化。死からよみがえり、細胞死に関与するため、リンチはそれを「ゾンビ遺伝子」と呼んだ。
マナティーとハイラックスも LIF の余分なコピーを持っていますが 、現在のゾウと絶滅したゾウのみがLIF6を持っています 、これは、ゾウがそれらの関連種から枝分かれした後にのみ進化したことを示唆しています.リンチのグループがLIF6の起源を特定したとき 分子時計法により、彼らは偽遺伝子が約 3000 万年前に機能を回復したことを発見しました。このとき、化石の記録はゾウが大きな体のサイズに進化していたことを示しています。
イェール大学の進化生物学者であるスティーブン・スターンズは、Quanta への電子メールで次のように説明しています。 .ゾウが大きな体に進化したのとほぼ同時に起こったことを示すことができたので、彼は「遺伝子の再機能化が大きな体のサイズの進化の前提条件であったことを支持しますが、証明しません.」
がんに対する保護の進化は、すべての動物の利益になるように思われます。 遺伝子？研究者によると、この保護にはリスクが伴うためです。 LIF6 がんを抑制しますが、余分な LIF6 のコピー 誤ってオンにすると、セルが殺されます。ゲノムには「有毒な偽遺伝子がたくさん存在している」とリンチは電子メールで説明した。 「彼らが不適切に表現されると、基本的にゲームオーバーです。」
また、がん抑制メカニズムと生殖能力の間にはトレードオフがあるようです。 2009 年に発表された研究によると、LIF 子宮への胚の着床に重要です。なぜなら LIF アクティビティは p53 によって制御されます 、LIF そしてp53 繁殖効率を共同で調整します。同じ遺伝子セットに 2 つの機能 (生殖と癌抑制など) がある場合、これらの機能が直接競合する可能性があります。これは、遺伝学者が拮抗的多面発現と呼ぶ現象です。
ゾウは、p53 を複製することで拮抗的多面発現の問題を解決した可能性があります と LIF マリーによれば、これらの機能を分割します。 「p53 のいくつかのコピー と LIF 生殖能力に必要なことを行っている一方で、他の LIF のペアは そしてp53 がん抑制に必要なことを行っている」と彼は述べた。マレー氏は、遺伝子の重複によって「ゾウは癌の抑制が改善され、繁殖能力が維持され、より大きな体を成長させることができるようになった」と推測しています。ただし、その仮説はまだテストする必要があると彼は言いました.
p53 の余分なコピーを進化させる と LIF ゾウがペトのパラドックスを克服するのに役立ったかもしれませんが、それが唯一の解決策ではありません。クジラのような他の大型動物は、p53 のコピーを 1 つしか持っていません。 および LIF の 1 つのバージョン .リンチと彼のチームは現在、クジラとコウモリがペトのパラドックスをどのように解決しているかを調査しています。大型ではありませんが、一部の種のコウモリは 30 年まで生きます。寿命の長いコウモリは、短命のコウモリにはない癌抑制メカニズムを進化させた可能性があります。
マリーはまた、クジラがペトのパラドックスを解決する方法にも取り組んでいます。クジラは p53 の余分なコピーを持っていませんが 、彼は言いました。 小道。"マーリーは、多様な大型動物がペトのパラドックスをどのように解決するかを理解することは、人間の健康に応用できる可能性があると考えています。 「それが最終目標です」と彼は言いました。 「進化が癌を予防する方法をどのように見つけたかを見ることで、それを人間のより良い癌予防に変換できることが期待されています。」
「大きな体に進化したすべての生物は、おそらくペトのパラドックスに対して異なる解決策を持っているでしょう」とマレーは言いました。 「自然界では、がんを予防する方法を教えてくれる多くの発見が私たちを待っています。」
