約 800 万年から 1200 万年前、人間を含む大型類人猿の祖先は劇的な遺伝子変化を遂げました。 DNA の小さな断片が複製され、芝生を横切るタンポポのように常在する染色体全体に広がりました。しかし、これらの「タンポポの種」が分散するにつれて、草やヒナギクの種 (追加の DNA セグメント) が運ばれてきました。ゲノムのさまざまな部分で繰り返されるこの異常なパターンは、大型類人猿 (ボノボ、チンパンジー、ゴリラ、人間) にのみ見られます。
シアトルにあるワシントン大学の遺伝学者であるエヴァン・アイクラーは、「人類の進化に欠けている部分だと思います。 「私の感覚では、これらの重複ブロックが新しい遺伝子の誕生の基盤となっていると思います。」
ここ数年、科学者たちはこれらの領域に存在する少数の遺伝子の機能を明らかにし始めました。それらは、脳のサイズと発達だけでなく、新しい細胞の成長に関連して、脳で重要な役割を果たしているようです. 9 月、Eichler のチームは、これらの遺伝子が人によってどのように異なるかを分析する新しい手法を発表しました。これにより、遺伝子の機能がさらに明らかになる可能性があります。
複製プロセスとその影響については、多くが謎のままです。アイヒラーらは、何が最初の重複を引き起こしたのか、また「コア デュプリコン」と呼ばれるこれらの領域がどのように複製され、ゲノム上を移動したのかを知りません。
重複に関連する遺伝子は、人類の進化において潜在的に重要であるにもかかわらず、ほとんどは広範囲に分析されていません。重複領域の反復構造により、標準的な遺伝的アプローチを使用して研究することが特に困難になります。DNA を配列決定するための最も効率的な方法は、ゲノムを切り刻み、小さなチャンクの配列を読み取り、それらのセクションをパズルのように組み立てることから始まります。繰り返しのセクションを組み立てようとすることは、ほぼ同じパターンのピースで作られたパズルを組み立てようとするようなものです.
「これらの領域は非常に複雑であるため、従来のゲノム研究では無視されることが多く、一部の領域はまだ完全に配列決定されていません」と、オーロラにあるコロラド大学医学部の遺伝学者 James Sikela は述べています。 「したがって、それらは重要であるだけでなく、残念ながら調査されていません。」
遺伝子バースト
2007 年、アイヒラーと彼の共同研究者は、非常に困難な作業のように見えた作業に取り組みました。それは、ヒトゲノムの反復的な広がりを包括的に調べることでした。以前の研究では個々の領域が特徴付けられていましたが、アイヒラーのチームは、新しい計算技術と比較ゲノミクス (異なる種の DNA 配列を比較する) を採用して、ゲノム全体を調べました。その年、Nature Genetics に掲載された数学的分析により、一連の「コア デュプリコン」、つまり特定の染色体上に何度も現れる DNA のストレッチが明らかになりました。
コア デュプリコンは、DNA の構造的に複雑なストレッチを固定し、より大きな重複ブロックの焦点として機能します。科学者はその方法を確信していませんが、コアは DNA の隣接するセグメントを一掃し、ストレッチ全体を複製し、新しいコピーを染色体上の新しい場所に挿入しているようです。 「その後、再びピックアップし、その周りのシーケンスの一部を複製して、別の新しい場所に移動します」とアイヒラーは言いました。 「進化的変化のテンプレートを提供する、非常に不安定な遺伝的要素のようです。」
新しい遺伝子を作成しているように見えるのは、このプロセスです。新しい重複がゲノムに挿入されると、以前は異質だった 2 つの DNA 断片が結合され、タンパク質などの新しい機能成分につながる可能性があります。この無秩序な組み合わせアプローチは、既存の遺伝子が複製され、そのコピーが新しい機能を自由に開発する従来の遺伝子作成モデルとは異なります。
ヒューストンのベイラー医科大学の遺伝学者であるフィリップ・ヘイスティングスは、「このメカニズムは私たちの進化に影響を与えているようです。 「私たちがこのようになっているのは、主に、染色体構造の劇的な変化のエピソードを生み出すこのメカニズムが原因である可能性があります。」
デュプリコンが作り出すパターンは大型類人猿に特有のようであり、メカニズム自体もこれらの種に特有のものであることを示唆しています。他の動物では、重複した領域は染色体に沿って分散するのではなく、隣同士に並んでいます.
大型類人猿の重複領域は非常に活発である傾向があり、つまり、彼らの遺伝子は他の領域の遺伝子よりも頻繁にオンになり、より多くの RNA とタンパク質を生成します。これは、これらの領域が機能的に重要であることを示唆しています.
アイヒラーらは、これまでに約 12 個のデュプリコン領域の約半分のみの構造を特徴付けており、それぞれが常在する染色体に固有のものです。これまでの分析のほとんどは、遺伝子の由来、進化の速さ、相互の関係など、この地域の進化の歴史に焦点を当ててきました。 Eichler 氏は、彼のチームは自分たちが何をしているのかを理解するのに苦労したと述べたが、彼と他の研究者たちは、重複に関連する少数の遺伝子の機能を研究することに成功した.
科学者が知っていることは、遺伝子が進化において重要であるように見えるということです. Eichler によると、コア デュプリコンに関連する遺伝子ファミリーの約 3 分の 1 は、遺伝子全体の約 5% と比較して、正の選択の兆候を示しています。 .実際、10 年以上前に初めて報告されたコアの 1 つの遺伝子は、最も急速に進化しているヒト遺伝子のようです。しかし、アイヒラーは、科学者がそれらを比較するものがほとんどないため、これらの人間または類人猿固有の遺伝子の正の選択を測定するのは難しいと警告しました.選択を測定するために、科学者は通常、異なる種の遺伝子を比較して、どの程度変化したかを調べます。
木の幹の輪のように、コア デュプリコンの外側の領域は、最新の複製ラウンドから生じる最新のものです。これらの領域はまた、人によって最も変化する傾向があります。重要な遺伝子や DNA セグメントの余分なコピーや削除されたコピーは、細胞や臓器の機能に影響を与える可能性があります。 Eichler のチームは、Nature Methods の 9 月の論文で説明されている新しいアプローチを使用して、重複領域の変動を追跡することを目指しています。これにより、これらの遺伝子が何をするかについての洞察が得られる可能性があります。研究者は、知的障害やてんかんなどの発達障害を持つ子供のこれらのゾーン内の 30 のヒト固有の遺伝子のバリエーションを探します。特定の遺伝子または領域の変化が、脳の大きさの変化など、特定の形質に確実に関連している場合、遺伝子の機能のヒントが得られます。
これまでに研究された重複関連遺伝子は、「細胞増殖を加速または減速させるために重要であるように思われる」と Eichler 氏は述べた。 「それらは多くの組織で発現していますが、脳、多くの場合ニューロン、および多くの場合、急速な細胞分裂の領域で高度に発現しています.」実際、一部の遺伝子は、過剰に活性化すると癌に関連しています。
より大きな頭脳
約 340 万年前、現在ヒトの子孫の第 1 染色体と呼ばれるもののコア デュプリコンが、SRGAP2 として知られる遺伝子のコピーを持って、その特徴的なジャンプの 1 つを行いました。約100万年後、それは再びジャンプし、元の孫娘を作成しました.これまでにゲノムが調査された哺乳類で、この遺伝子の複数のコピーを持っているものは他になく、このジャンプは人類の進化における極めて重要なポイントと一致しています。
SRGAP2C として知られる孫娘遺伝子は、人間の脳にとって特に重要である可能性があります。 2012 年、アイヒラーのチームとサンディエゴ近郊のスクリプス研究所のグループは、SRGAP2C が発達中の脳内でニューロンが移動する方法に影響を与える可能性があることを示しました。 Scripps のチームは、マウスでヒト版の遺伝子を発現させることにより、SRGAP2C が特定の脳細胞の成熟を遅らせ、脳細胞間の接続の形成を助けるスパインと呼ばれる神経構造のより密な配列の発生を引き起こすことを示しました。 「それが人間の脳の拡大に関与していると言っているわけではありませんが、神経前駆体 [ニューロンを産む細胞] を適切な場所に移動させる役割を果たしている可能性があります」とアイヒラーは言いました.
SRGAP2 の調査結果は、ヒト固有の遺伝子変化がニューロンの変化にどのようにつながったかを示しています。 「それこそが、この分野に欠けていたものです」と、テキサス大学サウスウェスタン医療センター (ダラス) の神経科学者 Genevieve Konopka は述べています。 「人々は人類の血統に特有の変化を特定しましたが、機能的な方法でそれらを実際に追跡していません.」
コノプカ氏は、遺伝子の機能を掘り下げたSRGAP2論文などの研究は、種としての私たちの発達においてヒト固有の遺伝的変化が果たす役割を明らかにするのに役立つ可能性があると述べた。 「何かがヒトゲノムでユニークであり、それが生物学をどのように変更するかを示すことができるときはいつでも、それはユニークで重要なことです」と彼女は言いました.
両刃の DNA
コア デュプリコンは、ある種の進化的ギャンブルを表しています。新しい遺伝子の作成を可能にするのと同じ遺伝的不安定性は、既存の遺伝子を破壊または削除したり、過剰なコピーを作成したりする可能性があり、おそらく病気に対する私たちの感受性の一部を説明しています.重複したブロックの一部は、知的障害、統合失調症、てんかんなど、多くの脳障害に関連しています。
研究者が他の大型類人猿よりもヒトでより頻繁に複製されている遺伝子領域を検索したところ、DUF1220 と呼ばれる短い DNA ストレッチが注目を集めました。 DUF1220 は、ゲノムの他のどのタンパク質コード領域よりも急速にヒトで複製され、脳の大きさに関連付けられており、ヒトの脳の進化に寄与したことを示唆しており、この遺伝子が少なすぎるか多すぎることを示唆しています。セグメントは有害な場合があります。
DUF1220 は遺伝子そのものではなく、遺伝子ファミリーに見られる遺伝的構成要素であり、ファミリー内の個々の遺伝子は 5 ～ 50 のコピーを持っています。全体として、人間は 250 以上の DUF1220 のコピーを持ち、他の大型類人猿は 90 から 125、サルは約 30、非霊長類は 10 未満です。誰かがより多くのコピーを持っているほど、神経細胞で構成される脳の部分である灰白質が大きくなります。
DUFリピートは、脳の大きさに関して進化上の利点を提供するように見えますが、有害な影響もある可能性があります. DUF の重複は、1q21 として知られる染色体 1 の不安定な領域に集中しています。この領域の欠失または重複は、自閉症、統合失調症、心臓病、小頭症または大頭症など、脳がそれぞれ異常に小さいまたは大きい場合の多くの障害に関連しています。 Sikela のチームは、1q21 領域のすべての配列の中で、DUF1220 反復の数が小頭症患者の脳の大きさに最も密接に関連していることを発見しました。 「ヒト系統におけるコピー数の大幅な増加は、深刻な代償を伴いました」と Sikela 氏は述べています。
Sikela によると、追加のコピーによって領域が不安定になり、その領域の遺伝子がさらに削除または複製される可能性が高くなります。 「これは、進化によって与えられたトレードオフである、DUF の利益のために支払わなければならない代償です」と彼は言いました。
未知の領域
コア デュプリコンが人類の進化の原動力であるという証拠が増えている一方で、多くの疑問が残っています。たとえば、これらのコアが作成されたきっかけや、それらがどのように拡散したかは不明です。よく知られている理論の 1 つは、レトロウイルスとして知られるウイルスのクラスを指しています。レトロウイルスは、宿主のゲノムに DNA を挿入し、世代から世代へと受け継がれます。おそらく、レトロウイルスが最初のコアデュプリコンの原因でした.私たちのゲノムの大部分は、DNAの痕跡を残しているが、細胞内でもはや活動していないウイルスから生じることが知られています. 「私のお気に入りの仮説は、大型類人猿の進化の重要なポイントで、レトロウイルス活動が急増したというものです」と、イギリスのレスター大学の遺伝学者であるエドワード・ホロックスは言いました.
興味深いことに、かつて私たちのゲノムで非常に活発だったコア デュプリコンは、ホッピングが遅くなったり、停止したりしたようです。大型類人猿の進化の歴史におけるいくつかの噴出の証拠にもかかわらず、科学者は過去数百万年に発生した重複をまだ発見していません.アイヒラーのチームはそのような症例を探し、科学者が人間に特有でネアンデルタール人とは異なると考えているいくつかの若い複製を見つけました。 「しかし、それらは規則ではなく例外です」と彼は言いました。
私たちの種の形成においてコアデュプリコンがどれほど大きな役割を果たしたかはまだ明らかではありません. 「大型類人猿の進化の包括的な理論を提供することは非常に困難です」とホロックスは言いました。 「間違いなく、コアデュプリコン仮説はその一部です。それがどの程度貢献しているか、陪審員はまだ出ていません。」
研究によると、特定の遺伝子がいつどこでオンになるかなど、遺伝子制御などの他の要因も関与していることが示唆されています。しかし、遺伝子制御の変化だけでは、霊長類と人間の違いをすべて説明するにはおそらく不十分です。 「脳の進化には複数の道筋があることはわかっています」とコノプカ氏は述べ、コア デュプリコンは「おそらく主要なプレーヤーの 1 つ」であると付け加えました。
