私は多数を含んでいます|生き物

あなたの DNA は、何十兆もの細胞のすべてで同一の、あなたの固有のマスターコードである青写真であると考えられています。それが、あなたがあなたであり、分割できず、全体であり、先端からつま先まで一貫している理由です。

しかし、それは生物学的なおとぎ話にすぎません。実際には、あなたは遺伝的に特徴的な細胞の集合体であり、そのいくつかは根本的に異なる操作指示を持っています.この事実が明らかになったのは、ここ 10 年のことです。あなたの細胞のそれぞれには、あなたの人生を始めた受精卵の DNA のレプリカが含まれていると思われますが、受精卵が分裂し始めるとすぐに、突然変異、コピーエラー、編集ミスによってそのコードが変更され始めました。成人の体では、DNA はピンポイントの突然変異によって散らばり、繰り返されたり、再配置されたり、情報が失われたりして、染色体サイズの巨大なチャンクさえ欠落しています。あなたのデータはどうしようもなく壊れています。

ほとんどのゲノム科学者は、「体細胞変異」または「構造変異」と呼ばれるこの DNA の多様性が悪いと考えています。突然変異やその他の遺伝的変化は、細胞の機能を変化させる可能性があり、通常は悪化します。無秩序な DNA は癌の特徴であり、ゲノム変異は一連の脳障害や奇形を引き起こす可能性があります。それは理にかなっています。文字化けした情報を処理する細胞は、おそらくあまりうまく機能しません。

これまでのほとんどの研究は、異常な DNA がどのように病気を引き起こすかに焦点を当ててきましたが、健康な体でさえ遺伝的障害を抱えています。ここ数年、一部の研究者は、脳細胞の 10 ～ 40% とヒト肝細胞の 30 ～ 90% が異数体であると報告しています。長さが 100 から数百万文字の DNA のチャンクが増加または除去されるコピー数のバリエーションも、健康な人に広く見られるようです。

細胞間の多様性の正確な範囲はまだ不明であり、議論の余地があります。単一細胞 DNA 配列決定の新しい方法の出現により、科学者が一度に 1 つのゲノムだけを注意深く調べることができるようになったのは、ここ 2 年間のことです。 (以前の方法では、数千または数百万の細胞の結果を平均し、巨大な異常または比較的一般的な異常しか検出できませんでした。) この研究は非常に新しいため、各研究には驚きが含まれています。ボストン小児病院とハワード・ヒューズ医学研究所の神経科医であるクリストファー・ウォルシュとポスドク研究員の蔡蔡蔡氏は、5％未満の異数体を発見した。しかし、ほとんどの場合、適切なサイズのコピー数のバリエーションが少なくとも 1 つありました。

ウォルシュの発見やその他の発見は、ヒトゲノミクスの第 3 段階を示しています。 2000 年に 1 人の人間の完全な DNA が最初に配列決定されたとき、それは「その」ヒトゲノムであると考えられていました。その後すぐに、研究者は個人間の違いを調査し始め、「個人ゲノム」の時代が始まりました。現在、科学はマイクロゲノムの時代に突入しており、研究は私たちの内なる世界を探求し始め、私たちに内在する不完全性や矛盾、私たちが内包する多数を調べています.

その第 3 段階では、より深い問題が生じます。私たちの遺伝的矛盾は何を意味するのでしょうか?それらは私たちの生物学において重要な役割を果たしていますか?現時点では、ほぼすべてのゲノム科学者の見解が少し異なります。 1 つの驚くべき理論は、DNA の多様性が体に良いことを示唆しています。これはバグではなく機能です。

この考えによれば、遺伝的異質性により、身体はより適応的で回復力があります。論理は進化生物学から来ています。干ばつや伝染病などの予測不可能な環境変化を生き残るために、少数の個体がランダムに装備される可能性が高いため、遺伝的多様性は個体群または種にとって明らかに有益です。同様に、一部の生物学者は、遺伝的多様性が個体内でも有益である可能性があると提案しています。環境毒素を生き延びたり、新しいスキルを習得したりするなど、新しい条件が新しい能力や機能を必要とする場合、遺伝的異質性により、少なくとも一部の細胞がこの新しい状況で繁栄できる可能性が高くなります。 DNA の変化が人間の特徴をどのように形成するかを研究しているベイラー医科大学の遺伝学者 James Lupski は、次のように述べています。そのような集団では、「バリエーションを生成し、最も適したバリエーションを選択できるようにすることについて、多くのことが言えます。」

この議論の最も過激なバージョンは、成人の脳の適応能力である神経可塑性に関する先駆的な研究で最もよく知られている、ソーク研究所の神経生物学者であるフレッド・ゲージによるものです。彼のチームは、いくつかのタイプの遺伝的変異が正常な成人の脳で一般的であることを発見し、この多様性が臓器の驚くほど複雑な構造と驚くべき柔軟性を説明するのに役立つと考えています. 「私たちの80年の人生で何が起こるか予測することはできません」と彼は言いました。「私たちは、私たちに起こることに適応するのに役立つ多様性のメカニズムを構築する必要があります。」肝臓生物学の専門家も同様の考えを提案しています。彼らは、遺伝的多様性が実際に器官をより回復力のあるものにすることができるという予備的な証拠さえ持っています.

この研究の結果は、実用的な結果をもたらす可能性もあります。体細胞変異が健康な体で一般的である場合、生物医学研究者は、DNA 異常が病気の原因を示しているとはもはや想定できません。医師は、血液や唾液のサンプルで見つかった DNA が実際に心臓や肝臓の遺伝子配列を反映しているとは信じられません。体細胞変異が一般的であるだけでなく、あなたにとって良いものであることが判明した場合、最も健康なゲノムが完全な忠実度で複製されるという長年の推定が弱体化する.最も高度に機能する身体は、わずかな突然変異を許容し、ある程度の遺伝的野生性と無秩序を促進する身体である可能性があります.

パッチワークの頭脳

免疫系では、DNA の多様性が健康に不可欠であることは疑いの余地がありません。それは、私たちの体が感染性侵入者に遭遇したことがなくても、それを認識する方法です。私たちの免疫細胞は、何億ものユニークで特徴的な受容体を生成します。これは、考えられるほぼすべての外来因子を検出して戦うことができる膨大なライブラリです.驚くべきことに、この多様性はほんの一握りの免疫グロブリン遺伝子から生成され、各免疫細胞でランダムに再シャッフルおよび再結合されます。これらの遺伝子断片のすべての固有の組み合わせは、わずかに異なる受容体をもたらします。この発見は、1987 年に利根川進にノーベル賞をもたらしました。」とルプスキーは言いました。「私はそれを病理学とは呼びません。私はそれを通常の生物学と呼んでいます。」

しかし、免疫システムは単なる例外の 1 つに過ぎないと考えられており、体内の他の場所での DNA 変異はエラーとして取り消されました。これは、複製機械の不完全性による不幸な結果です。細胞分裂中の DNA のコピーと編集に関与する酵素は、ゲノムの一部を切り取ったり、再挿入したり、過剰なコピーを作成したりして、コピー数のバリエーションを生み出します。異数性は、異なる種類の間違いの結果です。それらは、複製された染色体が 2 つの分裂細胞間で不均等に分割される場合に発生します。

このような突然変異は遺伝しないため、「体細胞」と呼ばれます。代わりに、それらは非生殖細胞に自発的に現れます。急速に分裂する組織で発生中に体細胞変異が発生した場合、それは数百または数百万の細胞に存在する可能性があります.対照的に、生殖細胞変異は通常遺伝します。受胎の瞬間にすでに卵子または精子に存在していたため、体内のすべての細胞に影響を及ぼします。

一部の研究者は、免疫系で起こっているようなことが脳で起こっているのではないかと疑っていました.ここでも、遺伝子の限られたセットが、おそらく 10,000 もの異なるタイプの非常に多様な細胞を何らかの形でコードしています。メカニズムを研究しているワシントン大学医学部（セントルイス）の分子遺伝学者である Ira Hall は、次のように述べています。

2001 年、神経科学者のジェロルドチュンとカリフォルニア大学サンディエゴ校の他の研究者は、マウスの胚の脳でニューロンを生み出す未熟細胞の約 3 分の 1 が異数体であるという驚くべき発見をしました。現在、サンディエゴのスクリプス研究所の神経科学者であるチュンは、「人々は私たちが気が狂っていると思っていました。フォローアップの論文で、Chun らは、成体マウスの脳では、完全に成長した異数性ニューロンが一般的であり、他の細胞と回路を形成していることさえ発見した。それらは人間にも現れました。脳とは無関係の原因で死亡した人々では、脳細胞の約 10% が異数性であることが判明しました。

もしそれぞれの脳が、特異で遺伝的に奇抜なニューロンの亜集団を抱えていて、そのうちのいくつかが刺激や損傷に対して奇妙な反応を示す可能性があるとすれば、それが脳と個人の間の信じられないほどの違いを説明し始めるかもしれない. 「それは、ほぼ無限に多様な神経系を作り出す能力を与えてくれます」とチュンは言いました。「私たちが種として持っている遺伝的多様性に加えて、神経の多様性はシステムに桁違いの可能性をもたらします。」

同様に、Gage のグループは、可動要素と呼ばれる DNA の小さな塊が、成人の人間の脳で新しく生まれたニューロンに小さな遺伝的変化を引き起こす可能性があることを発見しました。これらの挿入は小さすぎてゲノム全体で簡単に見つけることができないため、彼のグループは死後の脳から得た 110 個のニューロンでより大きなコピー数のバリエーション (CNV) を探しました。 Gage は、単一細胞配列決定の専門知識を持つ Hall とチームを組み、昨年の秋、成人のヒトニューロンの 13 ～ 41% に少なくとも 1 つの主要な CNV があり、中には 10 以上の CNV があるものもあったことを報告しました。

Gage は、モバイル要素と CNV が同じ理由で存在することを提案しています。それらは脳内の動的な柔軟性を促進します。これは、急速な変化の時代に不可欠であることが判明する可能性があります。「予想外の変化に備えて、多様性が追加されます。停滞した一価ゲノムでは得られない適応性が得られるかもしれません。」アドバンテージを提供する細胞は生き残り、他の細胞とつながります。そうでないものは、死にます。それは適者生存です。まさに私たちの脳の中にあります。

染色体のバースト

体の他の部分がゲノムの不具合でいっぱいかどうかは不明です。「まだ非常に早い」とホールは言った。脳以外では、健康な人のゲノム変異性が最もよく記録されているのは肝臓です。 100 年以上前、生物学者は、いくつかの肝細胞 (肝細胞) が巨大で、2 つ以上の核で腫れ、染色体で破裂していることに気付きました。現代の推定では、ヒトではすべての肝細胞の約半分が倍数体であり、各染色体の通常の 2 つのコピーではなく、4 つ、8 つ、さらには 16 を持っていることを意味します。

1 つの理論は、余分な DNA がバックアップコピーとして機能するというものです。肝臓は廃棄物処理工場のようなものです。肝臓は有毒物質を不活性化して処理し、その細胞は常に DNA を損傷する化学物質にさらされています。肝細胞の 1 つの染色体上の重要な遺伝子が DNA 破壊毒によってノックアウトされた場合、染色体の余分なコピーによって、その遺伝子がまだ機能することが保証されます。

しかし、ピッツバーグ大学の細胞生物学者であるアンドリュー・ダンカンと同僚たちは、倍数体細胞が分裂するとき、娘細胞は異数体であることが多く、通常のペアではなく奇妙な染色体セットを持っていることに気付きました。すべてのヒト肝細胞の約半分は異数性であり、バックアップコピー理論がすべてではないことを示しています。ダンカンは、脳と同様に、肝臓も同様の理由でゲノムの多様性から利益を得ていると考えています。肝臓は、毒素や肝硬変や肝炎などの病気によって損傷を受けると、それ自体を再生する能力を持っています.遺伝的に多様な細胞のプールがあるということは、一部の細胞が生き残るためのより優れた装備を備えている可能性があることを意味します。それらの外れ値は増殖し、他の細胞を打ち負かし、器官を再構築します.

ダンカンは、少なくとも実験用マウスで、これが起こり得るという証拠さえ持っています。ヒトの肝疾患である遺伝性チロシン血症を発症するように遺伝子操作されたマウスは、ホモゲンチシン酸ジオキシゲナーゼと呼ばれる染色体 16 上の別の遺伝子も失うと、この疾患に抵抗する. Duncan は 2012 年に、病気のマウスの肝臓が、16 番染色体のコピーをランダムに失った異数性細胞によって選択的に再構築されることを発見しました。

彼は現在、ヒト肝疾患の他のマウスモデルでも同様のことが起こる可能性があることを示したいと考えており、異数性細胞が病気のヒトの肝臓も再構築できるという証拠を探しています. 「これらの染色体の変異が病気の回復に何らかの役割を果たしている可能性があると、人々は少なくとも考えるようになりつつあります」と彼は言いました。「その役割が何であるかを理解するのは、私たちと他の人次第です。」

いいこと?

一方で、大規模な遺伝子異常が健康な体によく見られると誰もが確信しているわけではありません。その疑問の多くは、技術的な欠点に関連しています。異数性を識別する従来の方法である蛍光 in situ ハイブリダイゼーションは、23 対の染色体すべてを調査するのに理想的には適しておらず、1 つの染色体が異数性であると判断することはやや主観的なものになる可能性があります。新しい単一細胞シーケンシング法では、1 つのゲノム全体を直接監査できますが、DNA を化学的に増幅する必要があり、結果がゆがめられます。ゲノムの十分な「範囲」を取得する (ほとんどのエラーを修正するのに十分な配列決定を繰り返す) には、依然として時間と費用がかかるため、研究は低い範囲で行われます。大きな CNV でさえ検出するのは難しく、小さなものを体系的に調査することは現在ほとんど不可能です。

これらすべての理由から、MIT のゲノム生物学者でハワードヒューズの学者でもあるアンジェリカアモンは、がんと老化における異数性に焦点を当てた研究を行っており、健康な体の主要な遺伝的変異は過大評価されていると考えています。その理由の 1 つは、生物学的にありそうにないと彼女が考えているからです。彼女の研究では、異数性によって細胞の成長が遅くなり、代謝ストレスの兆候が見られることが示されました。「酵母、マウス、ヒトの異数性について研究したことはすべて、間違った染色体数を持つことは良いことではないことを示しています」と彼女は言いました.

Walsh は、脳内の異数性のより妥当な範囲は 5% 未満であると考えています (皮膚などの他のほとんどの組織で見られるものと一致しています)。Chun の推定は約 10% です。 (Amon は、2% に近いと考えています。) メガベースサイズの CNV では、全体像はさらに暗くなります。 Amon はまた、現在の CNV 推定値が、変動を分析するために使用される統計的手法によって過大評価されているのではないかと疑っていますが、Walsh の最新の研究は、Chun と Gage が発見した範囲の下限とほぼ一致しています。少なくとも 1 つの実質的な CNV。「CNV は、正常に発達中の脳でさえ、かなり一般的です」と Walsh 氏は述べています。「私はそれに感銘を受けました。」

ゲノムを分析する技術と方法が改善され続けるにつれて、どこで、どの程度の問題が解決される可能性があります。体細胞変異がおおむね有益であるか、あるいは人間の多様性と適応性の重要な源であるかについては、答えを出すのが難しくなります。今のところ、このアイデアは「実際のデータに基づいたものではなく、非常に理論的なものです」と Gage 氏は認めています。

本日公開された Walsh のグループの別の研究では、少数の細胞でさえ変異が、2 つの皮質を持つ脳や卵のように滑らかな脳など、重度の脳奇形を引き起こす可能性があることが明らかになりました。「わずか 10% の細胞が変異しているだけで、発作や知的障害など、あらゆる種類の問題が発生する可能性があります」と Walsh 氏は述べています。彼の目には、脳の体細胞変異のマイナス面は明らかであり、潜在的な利点はまだ証明されていません.同様に、Lupski は身体的変化が重要であると考えていますが、それが有用であるとはまだ確信していません.遺伝的に多様な脳や肝臓が同種の脳や肝臓よりも測定可能な利点があることを証明するには、ダンカンのような実験がさらに必要です.

しかし、懐疑論者でさえ、ゲノムの多様性が役立つ可能性があるという考えの深い魅力を高く評価しています。「人間の多様性を説明できる可能性があるため、人々は興奮しています」と Amon 氏は述べています。私たちは当惑するほど多様な習慣や行動を持っており、人生が私たちに投げかけるほぼすべてのものに適応する能力を持っています.人間の本質についての真実を反映しているため、説得力があります.それは私たちにぴったりのようです.