DNA は私たちの遺伝子コードをエレガントな二重らせん構造で保存します。しかし、この優雅さは過大評価されていると主張する人もいます。 「分子としての DNA には多くの問題があります」とフロリダの応用分子進化財団の有機化学者であるスティーブン ベナーは言いました。
ほぼ 30 年前、Benner は DNA とその化学的いとこである RNA の両方のより良いバージョンをスケッチし、化学的偉業のレパートリーを拡大する新しい文字やその他の追加を追加しました。彼は、なぜこれらの改善が生き物で起こらなかったのか疑問に思いました。自然界では、G、C、A、T の 4 つの化学文字だけを使用して、生命の言語全体を記述しています。私たちの遺伝暗号は、何らかの理由でこれら 4 つのヌクレオチドに落ち着いたのでしょうか?それとも、このシステムは多くの可能性のうちの 1 つであり、単純な偶然によって選択されたのでしょうか?おそらく、コードを拡張すると改善される可能性があります。
新しい化学文字を合成するベナーの初期の試みは失敗しました。しかし、失敗するたびに、彼のチームは優れたヌクレオチドを構成するものについてより多くのことを学び、DNA と RNA を機能させる正確な分子の詳細をよりよく理解するようになりました。開発中の拡張アルファベットを操作するための新しいツールを設計する必要があったため、研究者の取り組みはゆっくりと進みました。 「私たちは、人工的に設計された DNA のために、進化が自然の DNA を作成するのに 40 億年かかった分子生物学のすべてを再作成する必要がありました」とベナーは言いました。
現在、数十年にわたる研究の末、Benner のチームは人工的に強化された DNA を合成しました。これは、通常の DNA と同じように機能するか、それよりも優れているとは言えません。 Journal of the American Chemical Society に掲載された 2 つの論文 先月、研究者らは、P および Z と呼ばれる 2 つの合成ヌクレオチドが DNA のらせん構造にシームレスに適合し、DNA の自然な形状を維持することを示しました。さらに、これらの文字を組み込んだ DNA 配列は、従来の DNA と同じように進化することができます。これは、拡張された遺伝的アルファベットとしては初めてのことです。
新しいヌクレオチドは、天然の対応物よりも優れています。がん細胞に選択的に結合するセグメントの進化に挑戦したとき、P と Z を使用した DNA 配列は、使用しない場合よりも優れた結果を示しました。
「4 ヌクレオチドと 6 ヌクレオチドのアルファベットを比較すると、6 ヌクレオチド バージョンが勝ったようです」と、この研究には関与していないテキサス大学オースティン校の生化学者アンドリュー エリントンは述べています。
Benner は、彼の合成分子に対して高い目標を持っています。彼は、必須の生物学的機能を実行する複雑に折り畳まれた分子であるタンパク質が不要な代替遺伝子システムを作成したいと考えています。おそらく、ベナーは、DNA、RNA、タンパク質の標準的な 3 成分システムの代わりに、他の惑星の生命は 2 つだけで進化したと提案しています。
生活のためのより良い青写真
DNA の主な仕事は情報を保存することです。その一連の文字には、タンパク質を構築するための設計図が含まれています。私たちの現在の 4 文字のアルファベットは 20 個のアミノ酸をコードしており、それらがつなぎ合わされて何百万もの異なるタンパク質が作られています。しかし、6 文字のアルファベットは、216 もの可能なアミノ酸と、さらに多くの可能性のあるタンパク質をコード化できます。
なぜ自然が 4 文字に固執するのかは、生物学の基本的な問題の 1 つです。結局のところ、コンピューターは 0 と 1 の 2 つの「文字」だけで構成されるバイナリ システムを使用します。しかし、生命を構成する一連の生体分子を作成するには、おそらく 2 文字では不十分です。 「2 文字のコードを使用すると、取得できる組み合わせの数が制限されます」と、カリフォルニア州ラホーヤにあるスクリプス研究所の化学者である Ramanarayanan Krishnamurthy 氏は述べています。
一方、文字を追加すると、システムでエラーが発生しやすくなる可能性があります。 DNA 塩基はペアになります。G は C とペアになり、A は T とペアになります。このペアリングにより、DNA に遺伝情報を伝える能力が与えられます。アルファベットが大きいほど、各文字が間違ったパートナーとペアになる可能性が高くなり、DNA の新しいコピーがより多くの間違いを抱えている可能性があります。 「4 つを超えると、扱いにくくなります」とクリシュナムルシーは言いました。
しかし、アルファベットを大きくすることの利点は、潜在的な欠点を上回る可能性があります。 6 文字の DNA は、遺伝情報を密に詰め込むことができます。そしておそらく、6 文字の RNA は、現在細胞内でほとんどの仕事を行っているタンパク質によって処理されている仕事の一部を引き継ぐ可能性があります.
タンパク質は、DNA や RNA よりもはるかに柔軟な構造を持ち、複雑な形状の配列に折りたたむことができます。適切に折り畳まれたタンパク質は、分子ロックとして機能し、正しい鍵に対してのみチャンバーを開きます。または、触媒として機能し、化学反応のためにさまざまな分子を捕捉してまとめることができます.
RNAに新しい文字を追加すると、これらの能力の一部が得られる可能性があります。 「6 文字は、4 文字よりも多くの異なる構造に折り畳まれる可能性があります」とエリントンは言いました。
Benner が代替 DNA および RNA のアイデアをスケッチしていたとき、彼が念頭に置いていたのはこの可能性でした。生命の起源に関する最も広く支持されている理論によると、RNA はかつて DNA の情報保存の仕事とタンパク質の触媒の仕事の両方を行っていました。 Benner は、RNA をより良い触媒にする方法がたくさんあることに気付きました。
「これらの小さな洞察だけで、DNA と RNA をより良くする代替案としてノートにある構造を書き留めることができました」とベナーは言いました。 「そこで問題は、なぜ人生はこれらの選択肢を作らなかったのか?調べる方法の 1 つは、実験室でそれらを自分で作成し、それらがどのように機能するかを確認することでした。」
紙の上で新しいコードを設計することと、それらを実際の生物学的システムで機能させることはまったく別のことです.他の研究者は、遺伝子コードに独自の追加を作成しました。あるケースでは、新しい文字を生きたバクテリアに組み込むことさえありました.しかし、これらの他の塩基は、自然のものとは少し違った形で組み合わされており、横に並んでいるのではなく、互いに重なり合っています.これは、特にこれらの塩基の数が集まっている場合に、DNA の形状を歪める可能性があります。ただし、Benner の P-Z ペアは、天然の塩基を模倣するように設計されています。
Benner のチームによる新しい論文の 1 つは、Z と P が、A を T に、C を G に結び付ける同じ化学結合によって結合されていることを示しています (この結合は、DNA の構造を発見した科学者にちなんで、ワトソン-クリック対として知られています。 ) インディアナ大学 - パデュー大学インディアナポリス校の化学者であるミリー ジョージアディスは、ベナーや他の共同研究者と共に、新しい文字が一緒につながっているか、自然な文字が散在している場合、Z と P を組み込んだ DNA 鎖が適切ならせん形状を保持することを示しました.
「これは非常に印象的な研究です」と、生命の起源を研究しているハーバード大学の化学者であり、この研究には関与していないジャック・ショスタクは言いました。 「DNA の二重らせん構造を大きく破壊しない新しい塩基対を見つけることは、非常に困難でした。」
チームの 2 番目の論文は、拡張アルファベットがいかにうまく機能するかを示しています。研究者は、拡張されたアルファベットから構築された DNA 鎖のランダムなライブラリーから始めて、肝がん細胞に結合できたが他の細胞には結合できなかった鎖を選択しました。成功した 12 のバインダーのうち、最も弱いものは配列に Z と P がありませんでした。
「核酸塩基の機能性が向上したことで、核酸自体の機能性が向上しました」と Ellington 氏は述べています。言い換えれば、少なくともこれらの条件下では、新しい追加はアルファベットを改善するように見えます.
しかし、それがどれほど広く真実であるかを判断するには、追加の実験が必要です. 「6文字のバージョンが一般的に4文字のDNAよりも「より良い」アプタマー[短いDNA鎖]をもたらすことを確認するには、より多くの作業とより直接的な比較が必要になると思います」とSzostak氏は述べた.たとえば、6 文字のアルファベットが勝利を収めたのは、より多くの順序オプションを提供したためなのか、それとも新しい文字の 1 つが単純に結合に優れているためなのかは不明である、と Szostak 氏は述べています。
Benner は、遺伝子のアルファベットをさらに拡大したいと考えており、機能的なレパートリーを強化することができます。彼は 10 文字または 12 文字のシステムの作成に取り組んでおり、新しいアルファベットを生きた細胞に移すことを計画しています。ベナーらの合成分子は、HIV やその他の疾患の診断テストなど、医療およびバイオテクノロジーのアプリケーションで有用であることがすでに証明されています。実際、Benner の研究は、分子部分から有用なツールを形成することに加えて、新しい生命を構築しようとする合成生物学の急成長分野を発見するのに役立ちました.
ライフズ コードが制限されている理由
Benner の研究と他の研究者の研究は、より大きなアルファベットが DNA の機能を強化する能力を持っていることを示唆しています。では、40 億年かけて取り組んできたにもかかわらず、なぜ自然はアルファベットを拡張しなかったのでしょうか?それは、より大きなレパートリーが潜在的な欠点を持っているためかもしれません.より大きなアルファベットによって可能になった構造のいくつかは、品質が低く、誤って折り畳まれるリスクが高い可能性があるとエリントンは述べた.
生命が始まったとき、自然は手元のシステムに効果的に閉じ込められていました。 「[自然] は、分子生物学の中核にどの分子構造を配置するかについて決定を下すと、その決定を変更する機会は比較的ほとんどありません」と Benner 氏は述べています。 「不自然なシステムを構築することで、生命が最初に出現したときの制約だけでなく、生命が化学の想像力の中で広く探索することを妨げている制約についても学んでいます。」
Benner は、彼の発見を利用して、DNA と RNA の両方の新しいバージョンと改良されたバージョンを作成することで、その化学空間を徹底的に調査することを目指しています。彼は、DNA の情報保存能力を高め、RNA の反応触媒能力を高めたいと考えています。彼は、P-Z 塩基対がそれを行うことを直接示していません。しかし、どちらの塩基も、RNA がより複雑な構造に折り畳まれるのを助ける可能性があり、その結果、タンパク質がより優れた触媒になる可能性があります。 P には、フォールディングを助ける分子構造である「官能基」を追加する場所があり、通常はタンパク質に見られます。また、Z にはニトロ基があり、分子結合を助ける可能性があります。
現代の細胞では、RNA は DNA とタンパク質の間の仲介者として機能します。しかしベナーは最終的に、地球上の生命全体に存在する 3 つのバイオポリマー システム (DNA、RNA、タンパク質) が必須ではないことを示したいと考えています。より優れた DNA と RNA があれば、おそらくタンパク質は不要になるだろうと彼は言います。
実際、情報は DNA から RNA、タンパク質へと一方向にしか流れないため、3 つのバイオポリマー システムには欠点があるかもしれません。 DNA 突然変異がより効率的なタンパク質を生成する場合、その突然変異はゆっくりと広がり、それを持たない生物は最終的に死滅します。
新しい DNA を直接作成することによって、より効率的なタンパク質が別の方法で拡散できたらどうでしょうか? DNA と RNA は双方向に情報を伝達できます。したがって、有用な RNA 変異は、理論的には有益な DNA に変換される可能性があります。したがって、適応は遺伝暗号の変化に直接つながる可能性があります.
Benner は、2 つのバイオポリマー システムは、私たち自身の 3 つのバイオポリマー システムよりも速く進化すると予測しています。もしそうなら、これは遠い惑星の生命に影響を与える可能性があります. 「他の場所で生命が見つかった場合、それは 2 つのバイオポリマー システムを持っている可能性が高いでしょう」と彼は言いました。
