これは生物学の興味深い事実です。酵母では、必須遺伝子は 5 つに 1 つだけです。約 1,200 の重要な遺伝子 (6,000 のうち) のいずれかが破壊されると、結果は死に至ります。残りの 1 つを取り除くと、イースト兵が進みます。
同じことが常に当てはまるわけではありませんが、必須ではない遺伝子のペアが削除された場合、死がすぐに来ることがあります.これらの場合、遺伝子が同様の役割を果たしている可能性があります。たとえば、細胞のゴミを取り出したり、損傷した DNA を修復したりすることができます。 1 つを失っても致命的ではないかもしれません。しかし、両方を失うことは壊滅的です。
一対の遺伝子が破壊されたときに何が起こるかを利用して、それらの機能を調べることはできますか?これは、トロント大学の生物学者であるチャールズ ブーンとブレンダ アンドリュースが約 17 年前に自問し始めた問題です。ある遺伝子が細胞内で何をしているかを知っていて、それを破壊すると、別のより神秘的な遺伝子が動いた場合にのみ細胞が死ぬとしたら、その謎の遺伝子が何をしているのかの手がかりを得ることができますか?
この質問に答えるために、彼らは、酵母のすべての遺伝子を 2 つずつ破壊するための正確なキャンペーンを組織し始めました。彼らは酵母を育てるロボット群を使って、約 2,300 万株の酵母菌株を作成しましたが、それぞれの菌株は遺伝子のペアを実質的に欠いていました。酵母が生きているか、死んでいるか、病気になっているかを観察することで、研究者は遺伝子間の関係の存在に関するデータを生成しました.
現在、ブーン、アンドリュース、および共同研究者の大規模なチームが、Science に論文を発表しています。 ほぼ 20 年にわたる一連の実験に関する膨大なレポート。全部で 550,000 組のペアが見つかりました。これらのペアを外すと、病気や死に至ります。この遺伝的接続のネットワークは、細胞の動作の根底にある、以前は隠されていた足場を明らかにします。ブーン氏は、「全体像は、美しい階層構造を明確に示しています」と述べています。
こちらが細胞のゴミを出す遺伝子で、あちらが代謝を司る遺伝子です。遺伝子の 1 つのクラスターからズームアウトすると、クラスターが入れ子になっているより大きなプロセスに関与するものが見つかります。それらからズームアウトすると、細胞の同じコンパートメントでそれらと一緒に機能するすべての遺伝子が見つかります。この生命観には目まぐるしいものがあります。生物を繁栄させる複雑さのすべての層が、進化によって敷設されたのと同じように、見通すためにそこにあるという感覚です。
細胞の鳥瞰図のように美しいこの作品は、生物の盗撮を超えています。この情報は、細胞の進化について教えてくれます。また、病気がどのようにうまくいかないのかについても教えてくれます。
魔法の地図
遺伝子またはタンパク質間の相互作用のマップを使用することは、最近、細胞を理解するための一般的なアプローチです。多くの研究者は、酵母からワーム、そして人間に至るまでの生物を観察しており、互いに結合するタンパク質または互いに調節する遺伝子で構成されるネットワークを構築しています。しかし、ブーンとアンドリュースの努力の規模が際立っています。さらに、彼らの方法は、物理的に互いに結合するタンパク質に焦点を当てたものなど、他のテストでは作成できない接続を明らかにすることができます.グーグルのアンチエイジングスタートアップであるキャリコの最高科学責任者であり、ゲノムマッピングのパイオニアであるデビッド・ボットスタインは、「これは本当に威厳のある仕事です。ブーンとアンドリュースが考え得るすべての遺伝子ペアをノックアウトするという目標が何年も前に浮かび上がったとき、「人々は、まあ、それはただの狂気だと思った!」マサチューセッツ大学医学部のシステム生物学者であるマリアン・ウォルハウトはこう振り返る。技術が進歩した今日でも、息をのむほど美しいと彼女は言いました.
新しい情報とそれをナビゲートできるウェブサイトがあれば、研究者は自分が研究している遺伝子を調べることができ、おそらくこれまで気づかれなかった遺伝子のつながりを見つけることができるでしょう. 「その有用性は、紙の主要な用途の 1 つになると私は予測しています」と Botstein 氏は述べています。今月初め、酵母の生化学者である大隅良典氏は、オートファジーと呼ばれる細胞片のプログラムされた破壊に関する研究により、ノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 「もし彼が今仕事をしていたら、彼はこのデータを調べて、どの遺伝子がオートファジー遺伝子と遺伝的に相互作用しているかを調べ、はるかに迅速に大きな進歩を遂げることができたでしょう.」とWalhout氏は述べた.
科学者ではない私たちにとって、この研究は、細胞が見た目ほど単純ではないことを思い出させる興味深いものでもあります.遺伝子が「必須」の 1,200 の 1 つでないからといって、それが重要ではないということにはなりません。それは単純に、進化が多くの重なり合うシステムを細胞内に構築したことを意味するため、一部が失われても全体が崩壊することはありません.
たとえば、細胞には、DNA の修復に使用できるいくつかの異なる経路があります。 「どちらも必須ではありません」と、新しい論文の筆頭著者であるミネソタ大学の計算生物学者であるチャド・マイヤーズは述べています。しかし、これらの経路の両方で同時に単一の遺伝子をノックアウトすると、「細胞を殺すことになります」と彼は言いました. DNA 修復のこれらのオプションが両方ともなくなると、細胞は活動を続けることができなくなります。
さらに、実験室で培養された酵母は、食べるための十分なブドウ糖、快適な温度など、比較的贅沢な生活を送っていることを覚えておく価値があります.これらの酵母の死を引き起こした遺伝子のペアは、これらの非常に特殊な状況下でそれらを生き続けるために必要でした.しかし、Botstein 氏は、「柔軟性は生き残る上での問題です。つまり、状況が良いか悪いかを切り替えて、死なない能力です」と述べています。進化は、ナパバレーのブドウの暖かい表面から、ブドウを食べた鳥が糞の中にそれを堆積させる砂漠まで、さまざまな状況に備えるために酵母を磨きました.実験が無数の他の状況で繰り返された場合、遺伝子の他の組み合わせの除去は致命的です.これらの実験は、これらの状況のそれぞれに不可欠な遺伝子の重複グループを明らかにし、生命が備えている膨大な順列を暗示します.
より直接的なレベルでは、酵母の働きは、同じ生物学的メカニズムの多くを共有するヒト細胞に影響を与えます.ウォルハウトが観察しているように、複数の遺伝子のエラーは、単一の原因遺伝子に特定できない遺伝病の根底にある可能性が最も高い.病気の人は、関連する経路に一連の変異を持っている可能性があり、研究者はそのようなケースを解明し始めたばかりです.酵母の実験は、人間の病気の原因がどこにあるのかを示唆するのに役立つかもしれません.また、個々の変更はそれ自体に害を及ぼすものではありませんが、細胞はいくつかの小さな変更が積み重なって問題を引き起こす可能性があるシステムであることも明らかにしています。
チームの情報は、すでに基礎研究の方向性に影響を与え始めています。 2013 年、タフツ大学の生化学者であるクレア・ムーアは、ブーンから電子メールを受け取りました。ムーアが研究室で酵母を使用するのは、酵母が便利で非常によく研究されているためです。実際、2013 年の時点で、必須遺伝子のうち 6 つを除くすべての機能が知られていました。分子が RNA に追加され、細胞内の目的地に到達するのを助けます。
ムーアはブーンの仕事を漠然と知っていましたが、彼を個人的には知りませんでした。 「突然このメールを受け取りました」と彼女は思い出しました。ブーンのチームは、ポリアデニル化に関与している可能性のある遺伝子を特定した.彼女は彼らのためにそれをチェックアウトできますか? 「それは私にとって驚きでした」と彼女は言いました。
しかし、ブーン、アンドリューズ、および彼らの共同研究者は、必須であり、まだ謎に包まれている 6 つの遺伝子の 1 つであるこの遺伝子が、ポリアデニル化に関与する遺伝子と非常に強い関連性があることを発見しました。ムーアにとって、それをノックアウトすることが彼女の酵母のプロセスに干渉するかどうかを確認するのは簡単なことでした.そして、見よ、それはした。彼らは、その関係のデータベースを見て、研究室で何が起こったのかを見るだけで、謎の遺伝子の機能を特定しました.
新しいポリアデニル化遺伝子についての発見が Science に掲載されている Moore 論文で、彼女は自分の経験がネットワーク アプローチの価値を示していると考えていると述べました。 「私たちにとって、これは研究室のまったく新しい方向性を切り開いたものです」と彼女は言いました。 「[そうでなければ] 遭遇することはなかったと思います。」彼女はその遺伝子に IPA1 と名付けました 、これは「ポリアデニル化にとって重要」の略です。 (彼女の同僚の中で、彼女は笑いながら「彼らはビールが好きだから好きです」と言いました。)
トロントの研究者は、もう 1 つの大きなプロジェクトについてすでに考えています。遺伝子のペアではなく、トリオをノックアウトすることです。 2つの遺伝子が欠落している細胞の多くは、通常とは特に変化を示しませんでした。しかし、3 つ目の遺伝子が取り除かれると、より多くの細胞が機能しなくなります。グループが最初にターゲットを絞った遺伝子セットのみをテストしたとしても、グループは潜在的に何千もの新しい相互作用を明らかにする可能性があります.すべてが 1 日または数十年にわたる作業です。
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