進化はトレードオフのゲームです。生物が受け継ぐすべての形質には、利点と欠点があります。自然淘汰にとって重要なことは、形質がバランスの上でプラスかマイナスかです。しかし、最近の研究で、研究者たちは、ほとんどの研究者よりも直感に反するように思われるバランスをとる行為について説明しました。細菌細胞は、DNA の二重鎖切断の修復よりも、転写 (タンパク質生産の最初のステップとして遺伝子の RNA 転写物を作成するプロセス) を優先します。
ヒューストンのベイラー医科大学の生物学者であるスーザン・ローゼンバーグは、「私たちは DNA を細胞の頭脳と考える傾向があります。 「この類推を押し進めて、細胞の各部分が体の各部分と同じように資源をめぐって競合していると考えれば、脳は他のすべてを犠牲にして必要なものを手に入れているはずです。」
そのため、ベイラーの同僚であるクリストフ・ハーマンが、転写は DNA 修復よりも重要である可能性があるという仮説を彼女に持ちかけたとき、ローゼンバーグは別の方法で賭ける準備ができていました。 「そして、私は勝つと確信していました」と彼女は言いました.
しかし、彼女は間違っていることが証明されました。先月、彼女、ハーマン、および彼らのチームは、Nature で研究結果を発表しました。 :彼らは、一連の実験と複雑な制御を使用して、転写がEのDNA修復に勝ることを発見しました.大腸菌 .
ローゼンバーグの最初の懐疑論は理にかなっています。結局のところ、DNA は遺伝の基礎であり、壊れた染色体は致命的になる可能性があります。一方、RNA 転写産物のエラーはそれほど深刻ではないようです。このような転写物は一時的で短命であり、通常、細胞は複数のコピーを作成します。イリノイ大学の微生物学者アンドレイ・クズミノフ氏は、「家が火事になったとき、自宅の図書館にある本の 1 冊から正確なコピーをとったことを確認するために、すべてを落とすわけではありません」と述べています。 . 「あなたは命がけで逃げます！」
しかし、話はもっと複雑であることが判明しました。伝統的な DNA 中心の視点は、修復や転写などの複雑なプロセスがどのように相互作用するかを説明するのに常に最適であるとは限りません.
トランスクリプションの台頭
Herman は、DNA を RNA にコピーする際にエラーが発生すると、E に遺伝性の変化が生じる可能性があることを発見した 10 年ほど前に、DNA の重要性を誇張することは誤りである可能性があると考え始めました。大腸菌 細胞。 (これらの効果は後成的であり、細胞の DNA が化学的に修飾され、その塩基配列は同じままであることを意味します。) 他の研究では、転写エラーと癌、多発性硬化症、アルツハイマー病などの疾患との相関関係も示されていますが、関連性はありません。必然的に因果関係。ハーマンによれば、パズルの最後のピースは昨年、J.クレイグ・ベンター研究所と合成ゲノミクスが、生物が生き残るために必要な最小限のゲノムでゼロから細胞を作成したときに、所定の位置に落ちました. Herman は、合成細胞の 473 の遺伝子の中で、「DNA 修復に関与するタンパク質をコードしているものはほとんどない」と述べています。しかし、転写忠実度の維持に関与する主要なタンパク質はそこにありました。 「それは生命にとって不可欠でした」とハーマンは言いました。
科学者たちは、転写プロセスが偶発的に DNA の修復を助ける可能性がある方法をより深く掘り下げ始めました。しかし、ベイラー チームの新しい調査結果は、これらのプロセスが障害になることもあると示唆しています。
Herman、Rosenberg と彼らの同僚は、E の遺伝子を除去しました。大腸菌 これは、細胞が正しい RNA 転写産物を作成することを保証する校正タンパク質の一種である、転写忠実度因子 GreA をコードしています。次に、チームは放射線を模倣する薬を使用して、二本鎖 DNA 切断を誘発しました。彼らは、GreA が存在しない場合、細胞が薬剤の損傷効果に対してより抵抗力を持つようになることを発見しました。実際、バクテリアの DNA 修復能力は 100 倍向上しました。 「彼らは穏やかな態度から抜け出しました。E.大腸菌 ローゼンバーグは言いました。
「ほとんどの人は、細胞が持っている可能性のある DNA 修復活性のいずれかを放棄しているとは思いもよらなかったと思います」と彼女は付け加えました。しかし、それが起こっているようです。単一の転写関連タンパク質が、自然界で見られるよりも 100 倍うまく機能するはずの修復プロセスを妨げています。
障害物と衝突
通常、染色体が二本鎖切断を経験すると、修復の前段階として、酵素が隣接する DNA を分解し始めます。 E.大腸菌 この酵素が Chi サイトと呼ばれるヌクレオチドの配列に到達すると、DNA の咀嚼を停止し、修復プロセスを開始します。
一方、転写エラーが発生すると、未完成の RNA と重合酵素の複合体は、GreA やその他の転写因子が誤ったヌクレオチドの除去を可能にするまで失速します。
Herman と Rosenberg は、GreA がなければ、転写複合体は DNA に付着したままであると提案しました。その後、DNA分解酵素が鎖を下って来ると、失速した複合体にぶつかり、その衝突をChiサイトとして解釈し、DNA修復に切り替えます. 「そのようなシグナルで [酵素] を止めないと、DNA は 100 万塩基程度まで分解される可能性があります」と Herman 氏は述べています。 「劣化を止めて（修復を）開始するように言わないと、困ります。ここでは、細胞がそれを行う別の方法を見つけたようです。」
科学者たちは、ゲノム配列決定に基づいて修復プロセスを視覚化する方法を開発し、仮説の良い証拠を発見しました。GreA を欠いた細胞では、DNA 分解が DNA 切断部位を取り囲んでいなかったのです。 Herman と Rosenberg にとって、それは停止した転写複合体がより多くの修復を促進している可能性があることを暗示していました.
プロテオームの裏付け
ハーマンによれば、この観察結果は、細胞が適切なタンパク質を生成することが重要であることを示しています。なぜなら、不十分に作られたタンパク質は、壊れた染色体よりも細胞にとって危険である可能性があるからです.メッセンジャー RNA の転写産物は、予想されるほど大量に作られるわけではありません。細胞の重要なタンパク質の産生は、ほんの一握りの転写産物のみに依存している場合があります。したがって、たった 1 つの不十分な転写産物が、細胞の酵素活性を直接変化させるだけでなく、ドミノ効果によって、他の無関係なタンパク質が正常に機能できなくなるという壊滅的な結果をもたらす可能性があります。
ローゼンバーグ氏によると、研究者はこの問題について考える際に間違った計算を行ってきたという。急速に増殖する細胞分裂中の E.大腸菌 、細胞には、単一の染色体の複数のコピーが含まれています。 DNA が 1 つのコピーで切断された場合、娘細胞の 1 つの系列にとって致命的となる可能性がありますが、他の系列は問題ありません。ただし、分裂細胞の一連のタンパク質 (そのプロテオーム) が欠陥のある RNA 転写産物によって損なわれている場合、すべての子孫が不適格になる可能性があります。
「ここでの計算は、1 つの悪い転写産物が非常に多数の悪いタンパク質を生成する可能性があるということです」と Rosenberg 氏は述べています。 「細胞の寿命における最後の生死の瞬間は、染色体の損失よりも、細胞内のタンパク質の組成に関係しています。」
アリゾナ州立大学の進化生物学者であるジャン=フランソワ・グートは、「これはエキサイティングな発見です。 「その話は完全に筋が通っていると思います。」同時に DNA にアクセスできる、転写や修復などのプロセスに関与する複合体の間で競合が発生すると、「進化は必然的に、最適なバランスに向かってあなたを押し進めます」と彼は付け加えました.
トレードオフのゲーム
他の専門家は、ハーマンとローゼンバーグの結果を異なって解釈しています。イギリスのニューキャッスル大学の分子生物学者であるニコライ・ゼンキンは、進化は転写と DNA 修復の間のバランスをとっていなかったと考えています。代わりに、転写と DNA 複製の間の別の競合を改善する方法を見つけました。停滞した転写複合体は、DNA 修復プロセスを助けるだけではありません。また、DNA を複製する細胞機構を妨害することで、二本鎖切断を引き起こすこともあります。このように、GreA は DNA の切断を防ぐことでゲノムの完全性を促進します。 「イベントを効率的に修正するよりも、イベントを回避する方がよい」と Zenkin は言いました。
さらに、イギリスのノッティンガム大学の遺伝学の名誉教授である Robert Lloyd は、E.大腸菌 は比較的まれです。その結果、ベイラーのチームの観察結果はそれほど驚くべきものではないかもしれません。バクテリアにとって重要な要素は、遺伝子を正確に発現させて、生き延びて繁栄できるようにすることです。 「通常の個体数の増加では、DNAの切断を修復する必要性は、他の種に対する競争上の優位性を確保する必要性ほど大きくはありません.細胞が DNA を破壊する可能性が高い極端な条件下で進化した場合、「細胞はそれに対処するためのさまざまなメカニズムを進化させ、遺伝子発現の効率はもはや最初の関心事ではなくなります。」
「これは避けられない利点であるため、難問ではありません」と Lloyd 氏は述べています。これは、進化上のトレードオフの典型的な例です。
Herman と Rosenberg による発見は、転写が DNA 代謝にどのように関与するか、また転写が細胞の健康状態を確保する上で果たす役割について、より豊かな図式を描いている、とワシントン大学の微生物学者である Houra Merrikh は述べた。 「彼らの研究は、基本的な細菌遺伝学に戻ることがいかに重要であるかを強調しています」とメリクは言いました. 「この種の遺伝学を使用して研究できる分子メカニズムについては、まだ多くのことを学ぶことができ、多くのことを知らないことは明らかです。」
Herman と Rosenberg は現在、より直接的な生化学実験によってそのメカニズムが確認されることを望んでおり、彼らの結果が細菌を超えて人間のものを含むより複雑な細胞にどの程度一般化できるかを研究したいと考えています.ローゼンバーグ氏によると、高等生物で同様のことが起こっている場合、がん研究に影響を与える可能性さえあります.彼女は、特定の種類のがんになりやすい人では、転写プロセスと修復プロセスの間に不利なバランスが存在する可能性があり、転写忠実度をわずかに下げると健康が改善される可能性があると推測しました. 「この発見は驚くべきものです」と彼女は付け加えました。しかし、彼女は、正味の効果は有益というよりも有害である可能性もあると警告した.そのため、そのような潜在的な治療法は慎重にテストする必要があるだろう.
遠い将来の医学の進歩はさておき、Herman は、彼の発見が、常に DNA 修復の研究に二の足を踏んできた転写忠実度に関する研究への関心を高めることを望んでいます。 「うまくいけば、これがゲームを変えるだろう」と彼は言った. 「そして、人々はより注意を払うようになるでしょう。」
