過去 1 世紀にわたり、科学者たちは、地球の森林、平野、海に生息する多様な生物の生態学的相互作用をプロットすることに長けてきました。彼らは、植物によって駆動される炭素循環から、ライオンやガゼルの行動を左右する捕食者と被食者のダイナミクスまで、さまざまなシステムを記述するための強力な数学的手法を確立しました。しかし、数百または数千の微視的な種が関与する可能性がある微生物群集の内部の仕組みを理解することは、はるかに大きな課題です.
微生物は互いに栄養を与え合い、化学戦争に従事します。彼らの行動は、空間配置と隣人のアイデンティティによって変化します。それらは別々の種の個体群として機能するだけでなく、時には単一の生物に似たまとまりのある全体としても機能します。これらのコミュニティから収集されたデータは、信じられないほどの多様性を明らかにするだけでなく、根底にある統一構造を示唆しています。
科学者たちは、その構造が何であるかを解き明かしたいと考えています。それは、いつの日かそれを操作できるようになることを望んでいるためです。微生物群集は、海や土壌、植物や動物など、あらゆる形や大きさの生態系を定義するのに役立ちます。一部の健康状態は人の腸内の微生物のバランスと相関しており、クローン病などのいくつかの状態では、発症と重症度との因果関係が知られています.さまざまな状況で微生物のバランスを制御することで、さまざまな病気を治療または予防したり、作物の生産性を向上させたり、バイオ燃料を製造したりするための新しい方法が提供される可能性があります。
しかし、そのレベルの制御に到達するには、科学者はまず、微生物群集のメンバーが相互作用するすべての方法を解決する必要があります。これは、信じられないほど複雑になる可能性のある課題です。 Nature Communications に掲載された論文 先月、ハーバード メディカル スクールの統計物理学者である Yang-Yu Liu が率いる研究者チームが、手ごわい障害の一部 (すべてではありませんが) を回避するアプローチを発表しました。
多くの生物学者は、実際のアプローチの有用性について非常に懐疑的です。しかし、その方法が生産的であるかどうかにかかわらず、新しい論文は、微生物がどのように相互作用するかを理解し、この分野の最大の未知数の1つを明らかにしようとする研究の増加に加わります.微生物群集の変化の主な要因は微生物であるかどうか
スナップショットからより多くを収集
メモリアル スローン ケタリングがんセンターの計算生物学者である Joao Xavier は、次のように述べています。ステージ。」
しかし、そのような洞察を得るための現在の戦略では、すでに収集された豊富なデータを利用することはできません。既存のアプローチには時系列データが必要です。つまり、同じホストまたはコミュニティから長期間にわたって繰り返し取得された測定値です。科学者は、ある種の個体群動態の確立されたモデルから始めて、これらの測定値を使用して、特定の種が他の種に時間の経過とともにどのように影響するかについての仮定をテストし、発見したことに基づいて、モデルを調整してデータに適合させることができます.
このような時系列データは取得が難しく、結果を得るには多くのデータが必要です。さらに、サンプルは、特に比較的安定した微生物群集では、信頼できる推論を生み出すのに十分な情報を常に提供するとは限りません。科学者は、微生物種を追加または削除してシステムを混乱させることで、より有益なデータを得ることができますが、そうすることは、たとえば人の腸内微生物叢を研究する場合など、倫理的および実際的な問題を引き起こします.また、システムの基礎となるモデルがうまく適合しない場合、その後の分析は非常にうまくいかない可能性があります。
時系列データの収集と操作は非常に難しいため、微生物のほとんどの測定値 (数百人の微生物群集を特徴付けたヒューマン マイクロバイオーム プロジェクトによって収集された情報を含む) は、別のカテゴリに分類される傾向があります。 .これらの測定値は、定義された間隔中の微生物の個別の個体群のスナップショットとして機能し、そこから変化の年代順を推測できます。トレードオフは、断面データははるかに容易に入手できるものの、それらから相互作用を推測することは困難であるということです。それらがもたらすモデル化された行動のネットワークは、直接的な効果ではなく相関関係に基づいているため、有用性が制限されます。
A と B の 2 種類の微生物を想像してみてください。A の量が多い場合、B の量は少なくなります。その負の相関関係は、必ずしも A が B に直接有害であることを意味するわけではありません.A と B が反対の環境条件下で繁栄するか、3 番目の微生物 C がそれらの個体群に対する観察された影響の原因である可能性があります.
しかし現在、Liu と彼の同僚は、結局のところ、断面データが直接的な生態学的相互作用について何かを語ることができると主張している。 「時系列データを必要としない方法は、多くの可能性を生み出します」と Xavier 氏は述べています。 「そのような方法がうまくいけば、すでにそこにある大量のデータが開かれるでしょう。」
よりシンプルなフレームワーク
Liu のチームは、より単純でより基本的なアプローチを採用することで、これらの山のようなデータをふるいにかけます。Liu と彼の同僚は、ある微生物種が別の微生物種に及ぼす特定の、細かく調整された影響を測定することにとらわれるのではなく、それらの相互作用を幅広い定性的なラベルで特徴付けます。研究者は、2 つの種の間の相互作用が正 (種 A が種 B の成長を促進する)、負 (A が B の成長を阻害する)、または中立のいずれであるかを単純に推測します。彼らは、コミュニティで見つかった種のすべてのペアについて、双方向の関係を決定します。
Liu の研究は、単一の種のみが異なる群集からの横断的データを使用した以前の研究に基づいています。たとえば、種 A が平衡に達するまで単独で成長し、その後 B が導入された場合、B が有益か、有害か、または A と無関係かを簡単に観察できます。
Liu の手法の大きな利点は、関連するサンプルが複数の種で異なることを可能にし、そうでなければ必要なサンプル数の爆発的な増加を回避できることです。実際、彼の研究結果によると、必要なサンプル数はシステム内の微生物種の数に比例します。 （比較すると、いくつかの一般的なモデリングベースのアプローチでは、システム内の種の数の 2 乗に応じて必要なサンプル数が増加します。）エコシステム」とLiuは言いました。 「十分なサンプルを収集すれば、人間の腸内微生物叢のような生態系ネットワークをマッピングできます。」
これらのサンプルにより、科学者は、ネットワーク内の任意の 2 つの微生物株間の相互作用を広く定義する記号 (正、負、ゼロ) の組み合わせを制限することができます。このような制約がなければ、考えられる組み合わせは天文学的なものです。「170 の種があるとすれば、目に見える宇宙に存在する原子よりも多くの可能性があります」と、シカゴ大学の生態学者であるステファノ アレシナは述べています。 「典型的な人間のマイクロバイオームには、10,000 を超える種があります。」 Liu 氏の研究は、「すべての可能性を徹底的に検索するのではなく、最も有益なものを事前に計算し、はるかに迅速に進めるアルゴリズム」を表しています。
おそらく最も重要なことは、Liu の方法では、研究者は微生物間の相互作用がどのようなものであるかのモデルを前提とする必要がないということです。イリノイ大学アーバナ シャンペーン校で複雑なシステムを研究しているポスドク研究員である Karna Gowda は、次のように述べています。 「この研究の強みは、特定のモデルに頼らずにデータから情報を取得できることです。」
代わりに、科学者はこの方法を使用して、特定のコミュニティの相互作用が古典的な人口動態の方程式に従う時期を検証できます。そのような場合、この手法により、通常の方法では犠牲になる情報、つまりそれらの相互作用の特定の強さと種の成長率を推測することができます。 「符号パターンだけでなく、実数も取得できます」と Liu 氏は言います。
テストでは、8 種の微生物群集からのデータを与えられたとき、Liu の技術は、エルサレムのヘブライ大学のシステム生物学者で Liu の共著者の 1 人である Jonathan Friedman が以前の実験。 「予想以上に良かった」とフリードマンは語った。 「それが犯した間違いは、私が測定した実際の相互作用が弱かったときでした。」
Liu は、最終的にこの方法を使用して、人間のマイクロバイオームのようなコミュニティについて推論したいと考えています。たとえば、彼と彼の同僚の何人かは、6 月に biorxiv.org にプレプリントを投稿しました。このプレプリントでは、コミュニティを望ましい微生物組成に近づけるために必要な「ドライバー種」の最小数を特定する方法を詳しく説明しています。
より大きな質問
現実的には、マイクロバイオームを微調整するという Liu の目標は、たとえあったとしても、はるか先のことです。彼のアプローチは、深刻な技術的制限によって妨げられています。たとえば、サンプル内の各種の絶対量に関するデータに依存しているため、これを取得するのは困難です。実際、これまでに収集されたマイクロバイオーム データのほぼすべてが相対量を記録しています。これらの実験で行われる種類のゲノム配列決定は、微生物を種または他の分類学的グループ別に正確に分類するのにも理想的ではありません.
さらに、一部の科学者は、より根本的な概念上の留保を持っています — それは、より大きな問題を利用するものです:微生物群集の組成の変化は、主に微生物同士の相互作用によるものなのか、それとも環境の摂動によるものなのか?
一部の科学者は、環境要因を考慮せずに貴重な情報を得るのは不可能だと考えていますが、Liu の方法は考慮していません。 「私は少し懐疑的です」と、ボストン大学の生物物理学者 Pankaj Mehta は言いました。この方法は、2 つの微生物株間の関係が共有環境のように変化しないことを前提としているため、彼は疑わしいと考えています。もしそれが本当なら、その方法は適用可能だ、とMehtaは言った。 「もし彼らが言っていることが本当なら、本当にわくわくするだろう」と彼は言った。しかし、彼はそのような事例が広範囲に及ぶかどうかについて疑問を呈し、微生物はある条件下では競合するが、異なる環境では互いに助け合う可能性があると指摘している.そして彼らは、代謝経路によって常に自分の環境を変化させている、と彼は付け加えた。 「環境に依存しない微生物の相互作用について、どのように説明できるかわかりません。」
イェール大学の生態学者で、機械論的資源ベースのモデルで Mehta と協力している Alvaro Sanchez によって、より広範な批判が提起されました。彼は、環境が微生物群集の構成を圧倒的に決定することを強調しました。ある実験では、彼と彼の同僚は 96 のまったく異なるコミュニティから始めました。すべてが同じ環境にさらされたとき、家族内の各種の存在量はサンプルごとに大きく異なっていたにもかかわらず、時間の経過とともに、彼らはほぼ同じ割合で同じ微生物の家族を持つことに収束する傾向があった.そして、研究者が 12 の同一のコミュニティから始めたとき、リソースとしての砂糖の利用可能性を 1 つでも変更すると、完全に異なる集団が作成されることがわかりました。 「新しい組成は、炭素 [糖] 源によって定義されました」とサンチェスは言いました。
微生物の相互作用の影響は、環境の影響によってかき消されました。 「コミュニティの構造は、そこにあるものではなく、そこに投入されるリソースによって決定されます…そして [微生物] 自体が生成するものによって決定されます」と Mehta 氏は述べています。
そのため、Liu の研究が実験室外でのマイクロバイオームの研究にどの程度反映されるかについて、彼は確信が持てません。人間のマイクロバイオームについて得られた断面データは、被験者のさまざまな食事の影響を受けると彼は言いました.
しかし、Liu 氏は、必ずしもそうであるとは限らないと述べています。 Nature に掲載された研究では 2016 年、彼と彼のチームは、人間の腸と口のマイクロバイオームが普遍的なダイナミクスを示すことを発見しました。 「これは驚くべき結果でした」と彼は言いました。
彼の新しい方法は、研究者がマイクロバイオームを形成するプロセスの解明に近づくのに役立つ可能性があります。そして、それらが環境ではなく種の関係にどの程度依存しているかを知ることができます.
両方の陣営の研究者が協力して、微生物群集に関する新しい洞察を提供することもできます。 Liuらが採用したネットワークアプローチと、微生物相互作用のより詳細な代謝理解は、「さまざまなスケールを表しています」と、ボストン大学のバイオインフォマティクスの教授であるDaniel Segrèは述べています。 「これらのスケールが互いにどのように関連しているかを確認することが不可欠です。」セグレ自身は分子代謝ベースのマッピングに焦点を当てていますが、よりグローバルな情報を理解することに価値を見出しています。 「工場が車を生産していることを知っていれば、エンジンとホイールを特定の固定比率で生産しなければならないこともわかっているようなものです」と彼は言いました。
このようなコラボレーションには、実用的なアプリケーションも含まれる可能性があります。 Xavier と彼の同僚は、がん患者のマイクロバイオームの多様性が、骨髄移植後の生存率の大きな予測因子であることを発見しました。移植に先立つ医学的治療 — 急性化学療法、予防的抗生物質、放射線照射 — は、1 つの微生物が構成を圧倒的に支配するマイクロバイオームを患者に残す可能性があります。このような多様性の低さは、多くの場合、患者の生存率の低下を予測する要因となります。Xavier によると、Sloan Kettering の彼の同僚は、微生物の多様性が最も低い患者は、多様性の高い患者に見られる死亡率の 5 倍の死亡率を患者に残す可能性があることを発見しました.
ザビエルは、必要な変動性を維持するための予防措置や、それを再構築するための介入を設計することを期待して、微生物多様性の喪失の生態学的基盤を理解したいと考えています.しかし、それを行うには、Liu の方法が微生物の相互作用について提供する情報も必要です。たとえば、患者が狭いスペクトルの抗生物質を服用した場合、それらの間の生態学的依存のために、より広いスペクトルの微生物に影響を与える可能性がありますか?抗生物質の効果が微生物ネットワーク全体にどのように伝播するかを知ることは、医師がその薬が患者のマイクロバイオームの多様性に大きな損失をもたらす可能性があるかどうかを判断するのに役立ちます.
「したがって、システムの外因性摂動と固有の特性の両方を知ることが重要です」と Xavier 氏は述べています。
訂正:この記事は 2 月 14 日に更新され、微生物ネットワークにおける相互作用を説明するためのアプローチの有用性に関して多くの科学者が留保していることをより明確にしました。記事の小見出しも、その懐疑論をより反映するように修正されました.
