編集者注、2021 年 12 月 6 日に追加:2018 年のこの記事では、リーキー ワクチン — ウイルスの複製や他者への伝染を減少させないワクチン — が標的とする病原体を進化させ、より病原性を高める方法について説明しています。これらの懸念は、COVID-19 ワクチンには当てはまりません。COVID-19 ワクチンは、コロナウイルスの複製と感染を大幅に減らし、突然変異が発生してバリアントが発生する可能性を減らすからです。 COVID-19 の予防接種を受ける人が多ければ多いほど、危険な亜種が進化する可能性は低くなります。
アンドリュー・リードは自然の中でより多くの時間を過ごすために科学者になりましたが、それが商業的な養鶏場になるとは想像もしていませんでした。ペンシルバニア州立大学感染症ダイナミクス センターを指揮する疾病生態学者のリードと彼の研究助手であるクリス ケアンズは、ペンシルバニアの田園地帯の奥深くにある 30,000 羽の若いブロイラー鶏でいっぱいの、高温多湿で刺激臭のする納屋をうろつきながら通り抜けました。白いカバーオールで頭からつま先まで覆われた二人の男は、定期的に立ち止まり、しゃがみ込み、手袋をはめた手で地面からほこりを集めました。鳥が鳴き散らかした。男性は粉塵を小さなプラスチック製のチューブに移し、蓋をしてビニール袋に入れて実験室に持ち帰りました。 「科学があなたを導くところは面白いです」とリードは言いました。
リードと彼の同僚は、マレック病 — 養鶏産業に年間 20 億ドル以上の費用がかかる、非常に伝染性が高く麻痺し、最終的には死に至る病気 — を引き起こすヘルペス ウイルスが、そのワクチンに反応してどのように進化している可能性があるかを研究しています。その最新のワクチン、つまり。マレック病は、1 世紀以上にわたって世界中のニワトリを悩ませてきました。鳥は、他の鳥の羽毛から放出されたウイルス粒子を含んだほこりを吸い込むことで感染します。最初のワクチンが導入されたのは 1970 年のことで、この病気で群れ全体が死亡していました。それはうまくいきましたが、10年以内に、ワクチンは不思議なことに失敗し始めました。接種したニワトリの群れでマレック病の集団発生が始まりました。この問題を解決することを期待して、1983 年に 2 番目のワクチンが認可されましたが、それも徐々に効かなくなりました。今日、養鶏産業は 3 回目のワクチンを接種しています。それはまだ機能しますが、リードと他の人々は、いつか失敗するかもしれないと懸念しています.4番目のワクチンは待っていません.さらに悪いことに、ここ数十年で、ウイルスはより致命的になりました.
米国農務省の研究者を含むリードらは、マレク病の原因となるウイルスは、以前のワクチンを回避するのに役立つ方法で時間の経過とともに変化していると推測しています。大きな問題は、ワクチンがこれらの変化を直接引き起こしたのか、それとも他の理由で偶然に進化が起こったのかということですが、リードはワクチンが役割を果たしたことを確信しています. PLOS Biology の 2015 年の論文 、リードと彼の同僚は、100羽のニワトリにワクチンを接種し、残りの100羽にはワクチンを接種しませんでした。次に、彼らはすべての鳥に、病原性や危険性、感染性の程度が異なるマレック株を感染させました。研究チームは、ワクチンを接種していない鳥は生涯を通じて毒性の低い株をはるかに多く環境に排出するのに対し、ワクチンを接種した鳥は毒性の最も強い株をはるかに多く排出することを発見しました。この調査結果は、マレクのワクチンがより危険なウイルスの増殖を促進することを示唆しています。この病原性の増加は、ウイルスに、ワクチンでプライミングされた鳥の免疫反応を克服し、ワクチンを接種した鶏群を病気にする手段を与える可能性があります。
ほとんどの人は抗生物質耐性について聞いたことがあります。ワクチン耐性、それほどではありません。これは、薬剤耐性が世界的に大きな問題であり、米国とヨーロッパで毎年 25,000 人近くが死亡しており、インドではその 2 倍以上の人が亡くなっているためです。一方、ワクチンに耐性のある微生物は大きな脅威ではありません。おそらく、決してそうではないでしょう。世界中のワクチン プログラムは、感染を防ぎ、命を救うことに大きな成功を収めてきました。
しかし、最近の研究は、一部の病原体集団がワクチン接種された世界で生き残るのに役立つ方法で適応しており、これらの変化がさまざまな方法で発生することを示唆しています.恐竜が絶滅した後、哺乳動物の個体数が爆発的に増加したのと同じように、いくつかの微生物が、ワクチンによって排除された競争相手に取って代わるようになりました.
免疫はまた、病原体のかつては希少または存在しなかった遺伝的変異体をより一般的にしています。これはおそらく、ワクチンでプライミングされた抗体が、ワクチン株とは見た目が異なるシェイプシフターを簡単に認識して攻撃することができないためです。また、マラリア、HIV、炭疽菌など、世界のより厄介な病原体に対して開発されているワクチンは、進化モデルと実験室での実験によると、病原体をさらに危険にする可能性のある戦略に基づいています。
進化生物学者は、これが起こっていることに驚かない。ワクチンは病原体にかかる新しい選択圧力であり、ワクチンがその標的を完全に根絶しない場合、最も適応度の高い残りの病原体、つまり免疫化された世界で何らかの形で生き残ることができる病原体がより一般的になる.ルイビル大学の進化生物学者、ポール・エワルド氏は、「これらの病原体がワクチンに反応して進化していなければ、自然淘汰を本当に理解していないことになります」と述べています。
しかし、これらの発見を、ワクチンが危険である、またはワクチンが失敗する運命にあるという証拠と誤解しないでください。自然淘汰の知識を使用することによって、望ましくない結果を阻止することもできるからです。進化は避けられないかもしれませんが、正しい方向に導くことはできます.
クイック チェンジ アーティスト
ワクチン科学は眉をひそめるほど複雑ですが、根底にあるメカニズムは単純です。ワクチンは、生きているが弱体化または死滅した病原体、またはそれらの特定の断片に体をさらします。この暴露により、免疫システムが刺激されて免疫細胞の軍隊が作られます。そのうちのいくつかは抗体タンパク質を分泌して、病原体が再び侵入した場合にそれを認識して撃退します。
とはいえ、多くのワクチンは、さまざまな理由から、生涯にわたる免疫を提供しません。インフルエンザウイルスは自然に急速に変異するため、新しいインフルエンザワクチンが毎年開発されています。ワクチンによる免疫も時間の経過とともに低下する可能性があります。たとえば、腸チフスの予防接種を接種した後、人の防御抗体のレベルは数年で低下します。そのため、公衆衛生機関は、腸チフスが流行している地域に住んでいる、またはその地域を訪れている人に定期的な追加接種を推奨しています。調査によると、おたふくかぜワクチンでも、時間の経過とともに同様の防御力の低下が起こることが示唆されています.
ワクチンによる進化によって引き起こされるワクチンの失敗は 異なります。ワクチンの有効性のこれらの低下は、ワクチン自体が直接引き起こす病原体集団の変化によって引き起こされます。科学者たちは最近、この現象の研究を開始しました。その理由の 1 つは、ついに可能になったからです。そして、そのような発見の多くは、環境の手がかりに応じて病原体がいかに迅速に突然変異し、進化するかを裏付けています.
ウイルスとバクテリアは、狂ったように複製するため、急速に変化します。鳥が西ナイルウイルスを保有する蚊に刺されてから 3 日後、鳥の血液 1 ミリリットルには 1,000 億個のウイルス粒子が含まれています。これは天の川の星の数にほぼ匹敵します。そして複製のたびに、遺伝子変化の機会が訪れます。 RNA ウイルスが複製するとき、複製プロセスは 10,000 ヌクレオチドあたり 1 つの新しいエラーまたは突然変異を生成します。これは、人間の DNA に見られるよりも 100,000 倍も高い突然変異率です。ウイルスやバクテリアも同様の菌株と再結合するか、遺伝物質を共有し、ゲノムを急速に変更する別の方法を提供します。一卵性双生児を除いて、すべての人が独特のゲノムを持っているのと同じように、病原体集団は無数の遺伝子変異体で構成される傾向があり、そのうちのいくつかはワクチンで訓練された抗体との戦いで他のものよりもうまくいきます.勝者は、未来の病原体集団の種をまきます。
百日咳としてよく知られている百日咳を引き起こす細菌は、これがどのように起こるかを示しています. 1992 年、米国疾病管理予防センター (CDC) の推奨により、百日咳菌と呼ばれる細菌によって引き起こされる感染を防ぐための新しいワクチンの宣伝が開始されました。 .古いワクチンは、完全に死んだバクテリアを使用して作られ、効果的な免疫反応を引き起こしましたが、発作などのまれな副作用も引き起こしました. 「無細胞」ワクチンとして知られる新しいバージョンには、病原体から分離された 2 ～ 5 個の外膜タンパク質しか含まれていませんでした。
望ましくない副作用はなくなりましたが、新しい予期しない問題が発生しました。第一に、理由は不明ですが、無細胞ワクチンによって付与される保護は時間の経過とともに弱まりました。疫病は世界中で噴火し始めました。 2001 年、オランダの科学者は、復活の別の理由を提案しました。おそらく、ワクチン接種が進化を引き起こし、標的タンパク質を欠いているか、異なるバージョンの細菌株が優先的に生き残るようになったのでしょう。
それ以来、研究はこの考えを裏付けています。 Emerging Infectious Diseases に掲載された 2014 年の論文 、ニューサウスウェールズ大学の医学微生物学者Ruiting Lanが率いるオーストラリアの研究者は、B.百日咳 無細胞ワクチンの標的タンパク質であるパータクチンを発現しない細菌の割合は、2008 年の 5% から 2012 年には 78% に急増しました。 -フリー株がより一般的になります。 2017 年の CDC の論文によると、米国では、ほぼすべての循環ウイルスがパータクチンを欠いています。 「ほとんどの人が百日咳菌株のバリエーションがワクチン接種によって形成されることに同意していると思います」と Lan 氏は述べています。
肝障害を引き起こすウイルスである B 型肝炎も同様の話をしています。主に B 型肝炎表面抗原として知られるウイルスの一部を標的とする現在のワクチンは、1989 年に米国で導入されました。 、研究者は、イタリアでのワクチン試験からの奇妙な結果を説明しました。彼らは、ワクチン接種を受けた44人の被験者で循環しているB型肝炎ウイルスを検出しましたが、それらの一部では、ウイルスはその標的抗原の一部を欠いていました.その後、台湾で実施された一連の研究で、研究者は B 型肝炎の陽性反応を示した子供に感染したウイルスの配列を決定しました。彼らは、表面抗原を欠いたこれらのウイルスの「エスケープ変異体」と呼ばれるウイルスの有病率が1984 年の 7.8% から 1999 年には 23.1% に増加しました。
ただし、一部の研究では、これらの変異株は安定しておらず、大きなリスクはない可能性があることが示唆されています。実際、B 型肝炎に感染する人は世界中で毎年ますます少なくなっています。ニューヨークのマウント サイナイにあるアイカーン医科大学の医師が 2016 年の論文でまとめたように、「B 型肝炎表面抗原エスケープ変異の臨床的意義は依然として議論の余地があります。」
空のニッチ
科学者は通常、独自の実験を設計する必要があります。しかし 2000 年ごろ、Bill Hanage は、社会が彼のために 1 つを設計していることに気づきました。博士号を取得したばかりの花毛さん。病理学では、常に細菌と進化生物学に魅了されていました。そして進化的に重要な何かがアメリカのバクテリアに起ころうとしていました.
Prevnar 7 と呼ばれる新しいワクチンは、肺炎連鎖球菌による感染を予防するために、米国のすべての子供にすぐに推奨されることになりました。 肺炎、耳の感染症、髄膜炎、および高齢者や幼児の他の病気の多くの症例の原因となる細菌.現在までに、科学者は 90 以上の異なる肺炎連鎖球菌を発見しました。 Prevnar 7 は、深刻な感染症の矢面に立った 7 つの血清型を標的にしました。しかし、Hanage は研究者と共に、80 人以上の他の人たちに何が起こるのか疑問に思いました。 「私は進化生物学の正式な訓練をほとんど受けていなかったので、これは途方もない進化実験であることに気づきました」と彼は言いました。
Hanage は、最近エモリー大学を離れてハーバードに移った疫学者兼微生物学者の Marc Lipsitch とチームを組み、科学者たち (現在は両方ともハーバード) と共に、肺炎球菌集団がこの新しい選択圧力に適応するのを観察してきました。彼らや他の研究者は、Prevnar 7 が標的とされた 7 つの血清型による感染をほぼ完全に排除した一方で、19A と呼ばれる血清型を含む他のより希少な血清型がすぐに代わりを占めるようになったことを報告しています。これに対応して、米国は 2010 年に、19A と 5 つの追加の血清型を標的とする新しいワクチン Prevnar 13 を導入しました。以前は見られなかった血清型が、それに応じて再び繁栄しました。 Pediatrics の 2017 年の論文 状況をモグラたたきのハイステークス ゲームと比較しました。本質的に、ワクチン接種は病原体集団を 2 回完全に再構築しました。
全体として、米国における侵襲性肺炎球菌感染症の発生率は、Prevnar 13 の結果として、子供と大人の間で劇的に減少しました。おそらく、感染を引き起こす可能性が最も高い血清型のサブセットを標的とするため、多くのアメリカ人の命が救われています。しかし、イングランドとウェールズのデータはそれほどバラ色ではありません。子供たちの感染は減少しましたが、侵襲性肺炎球菌感染症は高齢者で着実に増加しており、Prevnar 7 が導入される前よりもはるかに高くなっています。なぜこれが起こっているのかについては、「私たちは知らないと思います」と羽毛は言った. 「しかし、現在子供によって運ばれている血清型は、大人に病気を引き起こす可能性が不注意に高いことをある程度合理的に示唆している可能性があると思います.これは、以前は知らなかったものです. P>
カナダのオンタリオ州にあるクイーンズ大学の数学的進化生物学者であるトロイ・デイは、ワクチン接種を一種のふるいと考えることができると主張しています。このふるいは、多くの病原体が通過して生き残るのを防ぎますが、少数の病原体が通り過ぎると、その非ランダムなサンプルに含まれる病原体が優先的に生き残り、複製し、最終的に病原体集団の組成を変化させます.押し寄せてくるのは、遺伝的差異を持った逃避変異体であり、ワクチンで感作された抗体から肩をすくめたり隠れたりできるようになっている可能性があります。あるいは、そもそもワクチンの標的にならなかった単純な血清型である可能性もあります。市全体の警察の襲撃の夜に見落とされました。いずれにせよ、ワクチンは病原体集団の遺伝子プロファイルを静かに変化させます。
天秤にかけて
病原体がさまざまな方法で感染し、私たちに影響を与えるように、科学者が開発するワクチンはさまざまな免疫戦略を採用しています。私たちが子供の頃に受けるワクチンのほとんどは、病原体が体内で複製するのを防ぎ、それによって感染を他人に伝染させるのを防ぎます.しかし、科学者たちはこれまでのところ、HIV、炭疽菌、マラリアなどの複雑な病原体に対するこの種の滅菌ワクチンを作ることができませんでした.これらの病気を克服するために、一部の研究者は、実際には感染を防ぐのではなく、病気を防ぐ予防接種を開発してきました。これは「漏れやすい」ワクチンと呼ばれています。そして、これらの新しいワクチンは、別の、より恐ろしい可能性のある種類の微生物の進化を引き起こす可能性があります.
形質としての病原性は、複製に直接関係しています。人の体に病原体が多く収容されているほど、その人は一般的に病気になります。複製率が高いと、進化上の利点があります。体内の微生物が増えると、鼻水、血液、便中の微生物が増え、微生物が他の人に感染する機会が増えます。しかし、宿主が機会を得る前に殺してしまう可能性があるため、コストもかかります。彼らの感染を伝えるために。リーキー ワクチンの問題点は、病原体がチェックされずに複製できるようになると同時に、宿主を病気や死から保護し、病原性の増加に伴うコストを削減できることだとリード氏は言います。時間が経つにつれて、漏れやすいワクチン接種の世界では、病原体が進化して、ワクチン接種を受けていない宿主にとってより致命的になる可能性があります。これは、マレック病がワクチン接種を受けていないニワトリにとってより致命的になっているのと同じように、コストをかけずに毒性の恩恵を受けることができるからです.この病原性は、ワクチンを接種した宿主に病気を引き起こすことによって、ワクチンが失敗し始める原因にもなります.
マレック病に加えて、リードはマラリアを研究しており、これは現在開発中のいくつかの漏れやすいワクチンの標的です. PLOS Biology に掲載された 2012 年の論文 、リードと当時の彼のポスドクであったヴィッキー・バークレーは、現在臨床試験でテストされているいくつかの漏れやすいマラリアワクチンの成分をマウスに接種しました.次に、これらの感染しているが病気ではないマウスを使用して、他のワクチン接種マウスに感染させました。寄生虫が 21 ラウンドのワクチン接種マウスを循環した後、バークレーとリードはそれらを研究し、ワクチンを接種していないマウスの 21 ラウンドを循環したマラリア原虫と比較しました。ワクチンを接種したマウスの株は、より速く複製し、より多くの赤血球を殺すという点で、はるかに毒性が強くなっていることを彼らは発見しました。 21 ラウンドの感染が終了した時点で、これらの急速に成長する致命的な寄生虫だけが残っていました。
進化工学
これがすべて恐ろしく聞こえる場合は、いくつかのことを覚えておいてください。はしかを含む多くの病原体は、ワクチンに反応して個体群として進化していないようです。第 2 に、上記のマラリア研究などのラボの実験データは、現実世界のはるかに複雑な状況で何が起こるかを必ずしも予測するとは限りません。そして第三に、ワクチン主導の進化に関心のある研究者は、この現象はワクチン接種やその価値に対する議論では決してないと強調しています。これは考慮が必要な結果であり、回避できる可能性があります。病原体集団がワクチンにどのように反応するかを考えることで、科学者はそれが起こる前に微調整を行うことができる可能性があります.彼らは、病原体が時間の経過とともに危険性を軽減するように促すワクチンを設計することさえできるかもしれません.
2017 年 3 月、リードとペンシルベニア州立大学の同僚であるデイビッド ケネディは、Proceedings of the Royal Society B に論文を発表しました。 その中で彼らは、ワクチン開発者が将来のワクチンが進化の力によってパンクしないようにするために使用できるいくつかの戦略を概説しました.包括的な推奨事項の 1 つは、ワクチンが複数の標的に対して免疫応答を誘発することです。進化に耐えうると思われる多くの成功したワクチンは、すでにこの方法で機能しています。たとえば、破傷風ワクチンを接種した人たちの血液には、100 種類の独自の抗体が含まれており、そのすべてがさまざまな方法で細菌と戦います。このような状況では、病原体が生き残るために必要なすべての変化を蓄積することがはるかに難しくなります.また、ワクチンが、最も一般的または危険な病原体だけでなく、特定の病原体の既知のすべての亜集団を標的とする場合にも役立ちます。たとえば、Richard Malley とボストン小児病院の他の研究者は、血清型特異的ではない普遍的な肺炎球菌ワクチンの開発を試みています。
ワクチンはまた、病原体が接種された宿主内で複製および伝染するのを防ぐ必要があります。ワクチン耐性が抗生物質耐性ほど問題にならない理由の 1 つは、感染が定着してから抗生物質が投与される傾向にあるということです。薬の効果に抵抗できる突然変異体が含まれている可能性があります。一方、ほとんどのワクチンは感染前に投与され、複製を制限するため、進化の機会が最小限に抑えられます。
しかし、現時点で最も重要なのは、ワクチン科学者が進化生物学とその分野との関連性を認識することです。先月、1,000 人以上のワクチン科学者がワシントン D.C. に集まった世界ワクチン会議で、ワクチンによる進化の問題は科学セッションの焦点ではありませんでした。リード氏によると、問題の一部は研究者が恐れていることです。彼らは潜在的な進化の影響について話し、注意を喚起することに神経質になっています。なぜなら、そうすることが一般の人々のワクチンに対する恐怖と不信を助長するのではないかと恐れているからです。もちろん、長期的なワクチンの成功を確実にするためです。それでも、彼とケネディは、研究者が会話に進化を含める必要性を認識し始めていると感じています. 「科学界は、ワクチン耐性が本当のリスクであることをますます認識していると思います」とケネディは言いました.
「私もそう思います」とリードは同意しました。「しかし、先は長いです。」
訂正:5 月 10 日に 2 枚目の写真のキャプションが更新されました。もともとは Chris Cairns を「Chris Gaines」と誤って名付けていました。
