遺伝学のほとんどが答えようとしている問題は、遺伝子がどのように私たちが目にする形質に結びついているかということです.一人は赤毛、もう一人は金髪。 1 人はハンチントン病で 30 歳で亡くなり、もう 1 人は生きて 102 歳の誕生日を祝います。遺伝子コードの広大な広がりの中で形質の背後にあるものを知ることは、より良い治療と将来のリスクに関する情報を促進し、生物学と進化がどのように機能するかを明らかにすることができます.一部の形質については、特定の遺伝子との関連が明らかです。たとえば、単一の遺伝子の変異が鎌状赤血球症の原因であり、別の遺伝子の変異が嚢胞性線維症の原因です。
しかし残念なことに、シンプルなものが好きな人にとっては、これらの条件は例外です.身長から統合失調症のかかりやすさまで、多くの特徴のルーツははるかに複雑です。実際、それらは非常に複雑で、ゲノムのほぼ全体が何らかの形で関与している可能性があり、これは昨年発表された理論で形式化された考えです.
約 15 年前から、遺伝学者は、形質を共有する何千人もの人々から DNA を収集し始めました。これは、ゲノム全体の関連研究 (GWAS) と呼ばれる一種の分析で、ゲノム間の共通点における各形質の原因の手がかりを探します。彼らが最初に発見したのは、統計的に有意な結果を得るには膨大な数の人が必要だということでした。たとえば、遺伝学と不眠症の相関関係を求めた最近の GWAS には、100 万人以上が含まれていました。第二に、研究後の研究では、最も重要な遺伝的つながりでさえ、驚くほど小さな影響しかないことが判明しました.多遺伝子仮説と呼ばれることもある結論は、複数の遺伝子座またはゲノム内の位置がすべての形質に関与している可能性が高く、それぞれがわずかな部分しか寄与していないというものでした。 (単一の大きな遺伝子には複数の遺伝子座が含まれる場合があり、それぞれが突然変異によって検出可能な違いが生じる DNA の異なる部分を表します。)
「複数」の記述が意味する遺伝子座の数は、正確には定義されていません。 1999 年の非常に初期の遺伝子マッピング研究では、「多数の遺伝子座 (おそらく 15 以上)」が自閉症のリスクに寄与している可能性があることが示唆されたと、現在スタンフォード大学の遺伝学者であるジョナサン プリチャードは思い出しました。 "それは沢山！"彼はその論文が出たときのことを思い出した.
しかし、何年にもわたって、科学者がこの文脈で「たくさん」と考えるかもしれないものは、静かに膨らんでいます.昨年 6 月、プリチャードと彼のスタンフォード大学の同僚であるエヴァン ボイルとヤン リー (現在はシカゴ大学) は、Cell でこれに関する論文を発表しました。 それはすぐに論争を巻き起こしましたが、多くの人が慎重に同意してうなずきました.著者らは、複雑な形質の「オムニジェニック」モデルと呼ばれるものについて説明しました。 3 つの疾患の GWAS 分析を利用して、疾患に関連する細胞型では、15 ではなく、100 ではなく、本質的にすべての遺伝子がその状態に寄与しているように見えると結論付けました。著者らは、一部の形質について、「複数の」遺伝子座が 100,000 以上を意味する可能性があることを示唆しています。
反応は速かった。 「それは多くの議論を引き起こしました」と、注意欠陥多動性障害 (ADHD) を研究しているオランダのラドバウド大学の遺伝学者であるバーバラ・フランケは言いました。 「どこへ行っても、オムニジェニック紙が議論されるでしょう。」 精神医学と脳科学のジャーナル 応答論文だけの特別号を作成しました。その中には名前に例外を認めているものもあれば、結局は以前のアイデアの拡張にすぎないと述べているものもありました。しかし、1 年後、この研究は 200 回以上引用されており、その主題は GWAS データから個々の受容体にまで及びます。それは、ゲノミクス コミュニティの多くの人々が頭の中でひっくり返していた何かをカプセル化したようです。しかし、その洞察に対して科学者が何をすべきかは、誰と話すかによって異なります。
無限の小さな効果
このアイデアの起源は、非常に単純な観察にある。GWAS の調査結果が個々の形質にとって重要であるとフラグを立てたゲノムの部分を見ると、それらは不気味なほどよく分布している.プリチャードと彼の同僚は、人間の身長に寄与する遺伝子座を研究していました。 「私たちが気づいたことは、身長のシグナルがほぼ全ゲノムから来ているということでした」と彼は言いました。ゲノムが一連の装飾用ライトであり、高さに関連するすべての DNA スニペットが照らされた場合、100,000 個を超えるライトがストリング全体を照らすことになります。この結果は、GWAS の結果が形質の最も重要な遺伝子の周りに集まっているという一般的な予想とは対照的でした。
次に、統合失調症、関節リウマチ、クローン病の GWAS 分析を見ていると、研究者は別の予想外の結果を発見しました。私たちの現在の理解では、病気はしばしば主要な生物学的経路の機能不全が原因で発生します。病気によっては、免疫細胞の過剰活性化やホルモンの産生不足などにつながる可能性があります。 GWAS に起因する遺伝子座は、その重要な経路の遺伝子にあると予想されるかもしれません。そして、これらの遺伝子は、その病気に関連する細胞の種類で特に使用されるものであると予想されます。たとえば、自己免疫疾患の免疫細胞、精神障害の脳細胞、糖尿病の膵臓細胞などです。
しかし、研究者が疾患特異的な細胞型を調べたところ、GWAS によってフラグ付けされた膨大な数の領域がそれらの遺伝子にはありませんでした。それらは、体内のほぼすべての細胞で発現する遺伝子、つまりすべての細胞が必要とする基本的な維持作業を行う遺伝子に含まれていました。 Pritchard と彼の同僚は、これは必ずしも文字通りに受け取られるとは限らない真実を表していると示唆しています。細胞内のすべてのものはつながっています。基本的なプロセスの漸進的な混乱が積み重なって形質を大きく混乱させる可能性がある場合、関心のある代謝プロセスとは一見無関係に見えても、おそらく細胞内で発現するほぼすべての遺伝子が重要になります.
この考え方は、1918 年に人口遺伝学の創始者の 1 人である R. A. フィッシャーが、無限の数の遺伝子によって複雑な形質が生成され、それぞれの影響が無限に小さいことを提唱して以来、広範に見られます。しかし、彼は統計モデルであり、実際の特定の生物学的条件には言及していませんでした。その具体性を提供できる時代になったようです。
「これは適切な時期に適切な論文でした」と、神経科学および生理学の教授であり、ニューヨーク大学のヒト遺伝学およびゲノミクス センターの所長でもある Aravinda Chakravarti 氏によると、>セル .彼と他の人々は、遺伝的影響がどれほど広く分布している可能性があるかについて多くの例に気づいていたが、それらを首尾一貫した論文にまとめていなかった.彼は、この論文が単に明白なことを述べているだけだと言う批評家に同意しません。 「論文は多くの視点を明確にしました。考えていたかどうかは問題ではありませんでした—私はそれについて十分に考えていませんでした。そして、新しい仮説を立てるほど明確に、それについて真剣に考えている人を聞いたことがありませんでした。」
この論文の中で、プリチャードと彼の同僚は、遺伝学者が病気や形質の原因を探る場合、細胞内の遺伝子をネットワークと考えることが有益である可能性があると提案しました。疾患プロセスの中心には、非常に高度に関連した遺伝子がいくつかある可能性があり、それらをコア遺伝子と呼んでいます。一方、周辺遺伝子は全体として、スケールを何らかの方向に傾けるのに役立ちます. セル 論文の著者は、コア遺伝子を理解することが、疾患のメカニズムに対する最良の洞察を提供することを示唆しています。一方、末梢遺伝子がどのように寄与しているかをつなぎ合わせると、なぜ病気になる人とそうでない人がいるのかについての理解が深まります。
コア遺伝子は存在しますか?
セル 論文が 1 年前に発表されて以来、科学者の議論は、そのような区別が有用かどうかをめぐって行われてきました。コロンビア大学の遺伝学者であるデイビッド・ゴールドスタインは、病気のプロセスが本当にコア遺伝子を介してルーティングされなければならないかどうか確信が持てませんが、GWAS によって検出されたすべてが中心的で特定の病気に固有であるとは限らないという考えが重要であるとも述べています. GWAS の初期の頃、遺伝子座と疾患との関連性が検出された場合、たとえその関連性が弱くても、人々はそれを新しい治療法のための調査の対象とすべきであるという兆候として受け止めていた.
「ジョナサンが説明しているようなことが起こっていない限り、これらの議論はすべて問題ありません. 「GWAS の解釈に関しては、これは非常に大きな問題です」。なぜなら、結合が弱い遺伝子座は、人々が考えていたよりも、病気の病態を解明するのにあまり役に立たない可能性があるからです。
クイーンズランド大学の量的遺伝学者である Naomi Wray によると、それは疾患によって異なる可能性があり、科学者が最初に GWAS 分析を開始したとき、多くの弱い関連性が見られると予想されるべきであると指摘しました。彼女によると、いくつかの状態は、主に少数の特定可能な遺伝子、または 1 つだけの遺伝子に起因するものですが、他の遺伝子が病気の症状と症状の間のスイッチを切り替える可能性があります。彼女は、ある遺伝子の特定の欠陥によって引き起こされる進行性の神経障害であるハンチントン病の例を挙げています。発症する年齢は、その遺伝子に特定の DNA 配列が何回繰り返されているかによって異なります。しかし、再発回数が同じ患者でも、最初に症状が現れる年齢は異なり、障害が進行する重症度も異なります。この分野の科学者は、ハンチントン病に関連する他の遺伝子座を調べて、それらがどのように違いを引き起こしているのかを調べています.
「これらの[遺伝子座]は、定義上、末梢遺伝子にあります。しかし、それらは実際には、コア遺伝子のこの主要な侮辱に体がどのように反応しているかです」とレイは言いました.
しかし、ほとんどの複雑な状態や病気の場合、識別可能なコア遺伝子の小さな同種のアイデアは、その影響が無数の遺伝子座の乱れ、および環境が協調して機能することから本当に生じる可能性があるため、ニシンであると彼女は考えています. セルの新しい論文で 今週、Wray と彼女の同僚は、核となる遺伝子のアイデアは不当な仮定であり、研究者は特定の形質や状態に関する実験データに基づいて考えるべきだと主張している。 (オムニジェニックスを提案する論文で、プリチャードと彼の共著者はまた、コア遺伝子と周辺遺伝子の区別が有用かどうかを尋ね、一部の疾患にはそれらがない可能性があることを認めました。)
したがって、病気の詳細な遺伝学を解き明かすには、非常に多くの人々に関する研究が引き続き必要になります。残念なことに、過去 1 年間に、プリチャードは、GWAS を行うための資金提供を申請しているいくつかのグループが、オムニジェニックスの論文を引用して査読者によって却下されたと告げられました。彼は、これは誤解を反映していると感じています.Omnigenicsは「GWASが難しい理由を説明しています」と彼は言った. 「GWAS を行うべきではないという意味ではありません。」
この論文を以前のアイデアの挑発的な言い回しの延長と見なしているフランケは、それにもかかわらず、過去1年間で彼女の考えを形作ったと述べています. 「シグナル伝達について、つまり細胞内でメッセージがどのように中継されるか、そして機能がどのように果たされるかについて、私が知っていることを再考させられました」と彼女は言いました。細胞の働きを深く観察すればするほど、1 つの共通のタンパク質が、それが属する細胞のタイプに応じてまったく異なる影響を与える可能性があることに気付きます。異なるメッセージを伝えたり、異なるプロセスをブロックしたりする可能性があるため、まったく関連性がないように見える特徴が変化し始めます。
「それは多くの考える材料を与えてくれました」と彼女は論文について言いました、「そしてそれが目標だったと思います。」
この記事は、Investigacionyciencia.es でスペイン語で転載されました .
