人類は少なくとも 3,000 年前から、マラリアが時計仕掛けのように進行し、壊滅的な熱がピークに達し、衰退し、予測可能なスケジュールで再発することを知っていました。ギリシアの医師ヒポクラテスは、それが 24 時間、48 時間、および 72 時間の形を取り、毎日の変化が 3 日目 (2 日目) および 4 時間目 (3 日目) の熱よりも致死的であると述べましたが、すべてが死亡する可能性があります。後の医学当局は、この周期性について独自の理論を立てました。古代ローマ人はおそらく、空気、水、土の悪魔がそれぞれの熱を制御し、寒さの悪魔と周期的な戦いを繰り広げていると信じていました。 19 世紀後半まで、医師はマラリアの循環を気温で説明しようとしていました。
熱の背後にさまざまな種のマラリア原生動物がいることに科学者が気づいた後、より多くのことが明らかになりました。熱は、宿主の血液細胞が寄生虫で破裂した嚢に変わるとき、マラリアの無性複製段階の頂点に来ました。しかし 2018 年、エディンバラ大学の進化寄生虫学者であるサラ リースと彼女の同僚は、何世紀にもわたる以前の説明には見られなかった興味深い新しい詳細を報告しました。マラリア原虫のライフ サイクルのこの段階のタイミングは、概日リズムに関連しているようでした。
「私たちが学んだことは、寄生虫が宿主の食物から資源を獲得できるように、これらのサイクルが組織化されているということです」とリースは言いました. 「私たちは、寄生虫が自らを組織していると考えています。」
リースと他の科学者は、生物学に波を起こしているアイデアを探っています。体が概日時計に乗っている場合、体への侵入は、寄生虫、ウイルス、細菌のいずれによるものであっても、時計によって制御される可能性があります。ホストまたはインベーダーで。これを受け入れることで、感染と免疫の基本的な生物学は、1 日の時間によって変化する、時間に敏感なダイナミクスとして再認識される可能性があります。
睡眠サイクルは、生物が持つ 1 日のリズムの最も明白な例にすぎません。分子レベルでは、1 日の時間帯は別の時間帯とは異なります。肝臓の酵素 (濃度が定期的に増減する)、皮膚細胞の分裂 (複製のペースが変化する)、その他の生物学的サブシステムの数は異なります。哺乳類では、脳の光に敏感な領域からのメッセージが、体のほぼすべての細胞に 1 つずつ、24 時間周期で時を刻む何兆もの小さな時計を設定します。時計は、何千もの遺伝子の発現のタイマーとして機能するタンパク質で構成されています。最近のある推定では、哺乳動物のタンパク質をコードする遺伝子の 80% 以上が周期的に発現している可能性があり、1 日の特定の時間帯に高レベルで、他の時間帯に低レベルになる可能性があります。
これらの遺伝子のいくつかは、免疫系に関連しています。たとえば、時計に関与する 1 組のタンパク質である REV-ERBα と REV-ERBβ は、体の攻撃細胞であるマクロファージの機能の鍵となる遺伝子の発現を厳密に制御します。時計タンパク質のもう 1 つのセットである CRY は、感染に対する防御の初期段階である炎症に関与する遺伝子を調節します。一日を通して豊富に循環するCRY1は、炎症性因子の活性化を抑制します。その不在は、これらの物質の生産を促進する分子システムをもたらします。
白血球または白血球の製造も、時計によって調節されているようです。循環中のこれらの細胞の数は、1 日を通して変化します。研究によると、生物の休息期間の開始時に、より豊富であることが示されています。たとえば、人間の場合は夜、夜行性のマウスやハムスターの場合は朝です。さらに、白血球は明らかに適切なタイミングで定義された間隔で体内を移動します。
白血球の概日動態を研究しているジュネーブ大学のクリストフ・シャイアーマンは、「リンパ節などの特定の臓器にリズミカルに移動する白血球があります。白血球は一度にどこにでもあるわけではありません。彼らは特定の時間に出かける合図を得ているようです.
おそらく、動物は眠っているときよりも世界中を移動しているときに攻撃に遭遇する可能性が高いため、免疫システムは時計どおりに動作しています。また、免疫システムを常に警戒状態に保つことには、防御を定期的に弛緩させることによって体が回避するマイナス面がある可能性もあります.
感染の適切な時期
したがって、侵入者は、免疫システムの活性化の高低、悪用可能な宿主資源の利用可能性、または時計が制御する無数の他の要因によって、足を踏み入れるかノックダウンされる可能性があります. 「細胞環境は 24 時間の間に非常に劇的に変化します… [病原体] は、多かれ少なかれ複製とウイルス拡散を助長する細胞環境に遭遇するでしょう」とインペリアル カレッジ ロンドンの Rachel Edgar 氏は述べています。ウイルス感染の時刻。
その仮説を調査するために、エドガーと彼女の共同研究者はマウスを異なる時期にヘルペスウイルスにさらしました。彼らは、活動期の初めに曝露されたマウスよりも、休止期の初めに曝露されたマウスの方が、ウイルス負荷のピーク値（つまり、ウイルスがどれだけ複製しているか）が10倍大きいことを発見しました。しかし、コア時計タンパク質の 1 つである BMAL1 を欠くように設計されたマウスを使って実験を繰り返したところ、活動期の保護効果は消失しました。稼働時計のない細胞では、どちらの時間もウイルスにとって同等に良好でした。
この違いが免疫系のサイクルによって引き起こされたのか、それとも動物全体の時計の他の兆候によって引き起こされたのかに興味を持ったエドガーのチームは、皿に分離されたマウス細胞を感染させました.これらの細胞は同じパターンを示し、1 日のある時間帯が他の時間帯よりもウイルスの増殖に適していました。これは、宿主細胞の周期的に繰り返される状態が重要であることを示唆しています。
さらに、彼らはウイルスが宿主の BMAL1 の発現を妨害することを発見しました。感染から約 6 時間後に、ウイルスは宿主細胞の BMAL1 レベルの急上昇を引き起こしました。なぜこれが起こるのかを特定することは困難ですが、潜在的に、宿主細胞の時計の混乱がウイルスに利益をもたらす可能性があります.
ウイルスは宿主の概日時計を操作するように進化したのでしょうか?それは確かに魅力的な見通しだろう。翻訳、転写、代謝の活動を変えることができます — 細胞を非常に効率的に再プログラムすることができます」と Edgar は振り返りました。
さまざまな時計ベースの戦略
偶然の出来事は、多くの研究者を体内時計の研究へと導きました。実験からいらいらするほど不規則な結果が得られた後、プロセスを開始した時刻が重要であることに気付く場合があります。それが、オックスフォード大学医学科学部のジェーン・マッキーティングがこの主題に取り組んだ理由です。彼女と彼女の同僚は、C 型肝炎患者の臨床試験における特異な変化に気付きました。患者が肝移植を受けたとき、ウイルスは常に新しい臓器に再感染しましたが、この感染のペースには一貫性がありませんでした。最終的に、示唆に富む相関関係が 1 つ明らかになりました。
確かに、最近の論文で、McKeating と彼女の同僚は、C 型肝炎ウイルスが特定の時間帯に細胞に侵入しやすいことを確認しました。彼らは、感染プロセス中に、ウイルスが特定の時期にのみ発現する肝細胞上のタンパク質を使用することを発見しました。研究者が細胞の BMAL1 を作る能力を遺伝的にノックアウトし、REV-ERBα をブーストすると、表面タンパク質のレベルも低下し、細胞を感染から保護しました。
その後、研究者がノックアウト細胞をデング熱やジカ熱にさらしたところ、BMAL1 の欠如により、これらのウイルスの複製能力も大幅に妨げられました。これは、BMAL1がいつか特定の種類のウイルスを締め出すための治療標的になる可能性があることを示唆しています.
ただし、関与するウイルスによっては、時計の同じ操作が異なる影響を与える可能性があります。 McKeating の研究では、ヘルペス ウイルスでは BMAL1 の欠如がうまくいきましたが、ウイルスではあまり効果がありませんでした。このような変動は、例外ではなく規則である可能性があります。各ウイルス、またはバクテリア、または寄生虫には、独自の生物学があり、目標を達成するための独自の方法があります。彼らの戦術に普遍性がある場合、それらはおそらく共有された進化の歴史またはホストをハイジャックするための共有された戦略に関連しています。
ウイルスの時間アトラス
リースと彼女の同僚が研究している寄生虫に関して言えば、侵入を成功させるための戦略には、病原体のニーズと宿主の日常の行動のタイミングを合わせることが含まれます。マラリアでは、感染の第 1 段階で、寄生虫が宿主の血液細胞内で快適になるのが見られます。再生を開始するために必要な原材料を収集します。しかし、マラリア原虫が複製し、子孫が噴出して新しい細胞に感染する前に、マラリア原虫に餌を与える必要があります。これがサーカディアンリズムの出番です。
実験では、マウスがいつものように夜間に活発で餌を食べていると、新しく作られた寄生虫も夜間に爆発しました.しかし、リースと彼女の同僚が代わりに日中にマウスに餌を与えた場合、寄生虫は日中にそのサイクルを完了しました.
「寄生虫はサイクルを通じて自分たちの発達を組織化しています」と Reece 氏は述べた.寄生虫のサイクルが変化し、最適ではない時期に爆発すると、寄生虫は複製も伝染もしません。これは、通常のタイミングが生存上の利点をもたらすことを示唆しています。
Reece と彼女の共同研究者は、この現象がマラリアを超えて、実際に病気の現象を超えているのではないかと考えています。ハチ、ミミズ、その他のヒッチハイカーのいずれであっても、寄生虫が宿主に乗り込むと、宿主の行動を操作するなど、優位に立つためにできる限りのことをします。ライフ サイクルのタイミングを調整して宿主から効率的にリーチすること、免疫システム サイクルの弱い瞬間を利用すること、さらには宿主の概日時計を変更することでさえ、寄生虫のプレイブックの戦略になる可能性があります。
秘訣は、これらの洞察を侵略者に戻すことができるかどうかを確認することです。すでにいくつかの研究で、1 日の適切な時間にワクチンを接種すると、より強力な免疫反応が生じることが示唆されています。おそらく、科学者は最終的に概日時計の理解を利用して、医薬品の使用を最適化できるようになるでしょう。たとえば、一部のワクチンが完全に防御するために追加のブースターを必要としないようにしたり、医薬品の投与時間を最適な効果に導くことができるようになるでしょう。
Edgar は、ウイルスの一時的なアトラスの壮大なビジョンを提示し、ウイルスが何をいつ行うかに従って相互参照します。このマッピングでは、1 つの周期的に発現するタンパク質を使用して細胞に侵入するウイルスが一緒になります。特定の宿主代謝経路を使用して成長を促進するものなど、夜に繁栄し、朝は鈍いものは、そのように識別されます.
いつの日か、新しい病原体を観察し、その特徴を分析して、その病原体が時間帯にどのように反応するかを理解できるようになるかもしれません.
「でも」と彼女は言いました。「それにはしばらく時間がかかります。」
