侵入生物に対する防御を成功させるために、免疫システムは、体内に属する細胞とそうでない細胞を迅速かつ正確に識別しなければなりません。それは簡単に思えるかもしれませんが、達成するのはそれほど簡単なことではありません。その責任は主に T 細胞の肩にかかっています。T 細胞は、特殊な受容体が表面に埋め込まれた白血球であり、多様なペプチド フラグメントに独自に結合することができます。結合すると、T 細胞はターゲットに対して集中攻撃を開始できます。
カリフォルニア大学サンフランシスコ校の生化学者であるオリオン・ワイナーは、「彼らが特定しようとしている干し草の山の中の驚くべき針です。 「非常に類似した自己ペプチドの海の中で信じられないほど希少な [外来] ペプチドを見つけることができるのは、驚くべき挑戦です。それには、物理的に可能な限界にある特異性と感度の両方が必要です。」
しかし、問題があります。開発中に、独特の受容体を持つ何百万もの T 細胞がランダムに生成されます。これは、免疫系がすべての基盤をカバーし、遭遇する可能性のある天文学的な多様性のペプチドに備えるための方法です。しかし、これらのペプチドの多くは、必然的に体内に属するタンパク質の一部です.このような「自己」分子に反応する T 細胞のほとんどは、発生が進むにつれて排除されますが、そのうちのいくつかは一生循環し続け、体に害を与えることなく感染細胞や異常細胞から保護します。
これらの T 細胞がどのようにして自己と非自己を区別できるのか、放っておかなければならないものと放っておいてはならないものを区別する方法は、免疫学研究を推進する中心的な問題の 1 つです。
今、研究者たちは決定的な答えを出す準備ができているようです。 eLife に掲載された一対の研究 4 月には、1990 年代から支持が高まっている理論を実験的に確認しました。重要なのはタイミングにあります。T 細胞受容体に結合する時間が約 5 秒未満の物質は安全と見なされますが、結合時間が長い分子は破壊される予定です。 「細胞は、受容体結合の持続時間の非常に小さな違いを利用する何らかの方法を持っている可能性があります」と、論文の 1 つの著者である Weiner 氏は述べています。
動的校正の理論
動的校正として知られるその理論は、数十年前にその始まり（およびその名前）を取得しました。リボソームがアミノ酸の正しい配列からタンパク質鎖を構築する方法を説明しています。各アミノ酸は、関与する細胞機構が十分な時間結合したままである場合にのみ鎖に追加されます.科学者は、その時間ベースの校正プロセスのすべてのステップを完全に理解することができました.
しかし、キネティック校正の T 細胞版はあまりよく理解されていませんでした。それが起こっていることを確実に知る方法はありませんでした.仮説のテストでは、結合時間とT細胞の活性化の間に示唆的な相関関係が見つかりました。分子の構造変化や結合強度の違いなど、他の生物物理学的要因の影響によるタイミング。さらに悪いことに、研究者は、測定できない、または考慮さえしていなかった多くの潜在的に重要なパラメータが関係していることを知っていました.
今までは、です。サンフランシスコの Weiner が率いる 2 つのチームと、ドイツのフライブルク大学の免疫学者である Wolfgang Schamel が率いる 2 つのチームが、新たに設計されたシステムを使用して、独自に確固たる証拠を提供しました。
どちらのグループも、光を使って細胞を制御する研究分野である光遺伝学に目を向けました。通常、光に敏感になるように遺伝子操作されたニューロンを刺激またはサイレンシングする必要がありますが、過去 10 年間で、「私が細胞オプトジェネティクスと呼んでいるものも成長しており、人々は光に反応するタンパク質を使用して、タンパク質間相互作用の制御など、他のあらゆる種類のことを行います」と、コロラド大学医学部の生物学者である Chandra Tucker 氏は述べていますが、彼はどちらの研究にも参加していません。
新しい研究では、光遺伝学が初めて T 細胞に適用され、細胞内のプロセスではなく、細胞の表面に適用されました。シャメルと彼の同僚は、光にさらされている間だけ互いに結合する特定の植物タンパク質のペアを利用しました.彼らは、これらのタンパク質の 1 つを表示するように T 細胞受容体を設計し、もう 1 つをその結合標的として使用しました。細胞に光を当てることで、T 細胞受容体が結合する時間を正確に調節できるようになり、長い間研究者がとらえきれなかった結合時間を選択的に制御できるようになりました。 (この成果だけでも困難であることがわかりました。システムを機能させるには、試行錯誤、知識に基づく推測、実験、および特殊な機器の使用に数年かかりました。)
カリフォルニア大学バークレー校の化学者で、どちらの研究にも関与していないジェイ・グローブス氏は、「それを見たときは興奮した」と語った。 「うわー、それは本当に強力になると思いました。」
Weiner と彼の大学院生の 1 人である Doug Tischer は、天然の T 細胞受容体ではなく、光に敏感な植物タンパク質の異なるペアと、T 細胞受容体を取り除いたものを使用しました。彼らの方法論の他のさまざまな側面も Schamel のものとは異なっていましたが、どちらの場合も、拘束時間以外のすべてのパラメーターは一定に保たれていました。
そして驚いたことに、両方のチームが同じ結果を得ました.結合イベントが約5秒以上続くと、T細胞がアクティブになりましたが、それ未満の場合はアクティブになりませんでした. 「ある意味では、T 細胞受容体シグナル伝達ネットワーク全体は、結合時間を測定する小さな化学コンピューターのようなものであり、これらすべての上にある単一分子センサーでもあります。」
このプロセスが機能するのは、免疫系が発達の初期段階で一種の訓練期間を経るためです。発生期の T 細胞は体内のすべての自己分子を提示され、5 秒以上結合する細胞は除去されます。そうすることで、体の免疫システムを構成するために残された T 細胞は、これまでに見たことのないものとのみ長い間結合するものになります。
スタートの遅れ
細胞が結合イベントの長さをどのように測定するかはまだわかっていませんが、専門家は何が起こる可能性が最も高いかについてのアイデアをスケッチしました.T細胞受容体が分子に結合した瞬間から、多くの不可逆的な生化学的ステップが行われなければなりませんセルがアクティブになる前に。このシグナル伝達カスケードの途中で分子の分離が早すぎると、すべてを最初からやり直す必要があります。 Weiner、Schamel、Groves などの研究者は、これらの中間段階が何であるか、およびそれらの各段階が結合時間を追跡する T 細胞の能力にどのように寄与するかを解明しようとしています。
しかし、Tischer と Weiner の単純化された T 細胞実験は、予備的で驚くべきヒントを提供しました。標的分子が T 細胞受容体に結合した直後に時計が開始するわけではないようです。むしろ、ある種の未確定の中断があります。
これはまだ自然の T 細胞系で確認する必要があり、何人かの研究者は疑問を持っています (例えば、Groves は、シグナル伝達カスケードの複数のレベルが結合時間を追跡し、受容体がそれに寄与していると考えています)。それでも、もし本当なら、「それは非常に奇妙だろう」とシャメルは言った。 「[分子]が結合する最初のイベントで時間がカウントされると常に考えていたので、これは非常に不可解で予想外の結果です。でもいいえ、時間のカウントが遅れているようです。」
Weiner 氏は、「[動的校正の] 最も可能性が高いと考えられたステップは、重要なステップではないようです」と付け加えました。むしろ、結合部位で起こっていることとは直接関係のない、さらに先の段階が関与しているようです.彼にとって、これは「自己と非自己を区別することは、より拡張されたシグナル伝達ネットワークの特性であり、受容体がこのプロセスに正確に何を貢献しているかという非常に興味深い問題を [提起する]」ことを示しています。
もちろん、T 細胞がどのように活性化されるかについては、まだ解明すべきことがたくさんあります。最近 Science に掲載された論文で 、Grovesと彼の同僚は、機械的な空白のいくつかを埋めました.メリーランド州の国立衛生研究所の免疫学者である Ronald Germain は、Schamel と Weiner の研究も、結合時間に関連する特定の種類の相互作用に関する進行中の研究と統合する必要があると指摘しました。
今後、研究者らは、細胞の形状の調節から遺伝子発現まで、さまざまなプロセスにおける分子動力学の役割を解き明かすために、彼らの実験的アプローチが役立つと考えています。また、潜在的な免疫療法に情報を提供し、免疫系が体自身の細胞に逆らったり、実際の侵入者に反応しない障害の根底にあるメカニズムを明らかにするかもしれません.
「それはエキサイティングです」とグローブスは言いました。 「これにはまだ長い道のりがありますが、非常に興味深い方向への大きな一歩です。」
