1971 年、酵母細胞を調べている微生物学者は、ウイルスであることが判明した奇妙で悪質な RNA 断片を発見しました。これらの「ナルナウイルス」（「裸の RNA ウイルス」のかばん語）には、いくつかの奇妙な特性がありました。それらは非常に小さく、ウイルスが自分自身のコピーを作るのを助ける酵素をコードする単一の遺伝子でした。さらに、エボラやインフルエンザなどの他の一本鎖 RNA ウイルスとは異なり、遺伝物質を取り囲む「キャプシド」シェルがなく、露出したままで宿主細胞に限定されます。
最も奇妙なのは、ナルナウイルスが逆方向に読み取れる可能性があることです。
通常、遺伝子を構成するヌクレオチド塩基の配列 — RNA では、これらはアデニン、シトシン、グアニン、ウラシルであり、A、C、G、および U と略されます — リボソームと呼ばれるタンパク質を作るオルガネラが、1 で始まるメッセージを解読するときにのみ意味をなします。一方向に置いて読んでください。時折、ゲノムの一部に、異なるタンパク質をコードする配列が重複することがあります。しかし、ナルナウイルスでは、ゲノム全体が重複配列であり、「逆相補」方向で読み取ることができます。つまり、RNA はアンビグラムのようなものであり、逆さまにしても何かを言う定型化されたスクリプトです。
コロンビア大学のシステム生物学者、Harris Wang は次のように述べています。
ナルナウイルスのゲノムが実際に反対方向に何を言っているのか、そしてなぜゲノムが両方の方向に向かうのかは謎でした.現在、カリフォルニアの研究者による調査結果は、予想外の答えを示しています。ナルナウイルスのアンビグラム特性は、自己保存の巧妙なメカニズムである可能性があり、ウイルスの進化の全体像を大幅に拡大し、遺伝子治療への新しいアプローチを示唆する可能性があります。
英オープン大学の物理学者で、研究が行われたベイエリアのライフサイエンス研究所であるチャン・ザッカーバーグ・バイオハブの物理学者であるマイケル・ウィルキンソン氏は、次のように述べています。
RNA と DNA がどのように情報を伝達するかという理由から、重複する遺伝子の広範なセットは標準ではありません。彼らは、一連の「コドン」（CGA などの 3 文字の単語）でタンパク質を作る指示を綴ります。各コドンは、アミノ酸（タンパク質のビルディング ブロック）を合成するか、タンパク質合成を終了するかを細胞に指示します。
どの文字がコドンの開始と解釈されるかによって、RNA 鎖を読み取る 3 つの方法があります。しかし、通常、意味のある「オープンリーディングフレーム」は 1 つだけです。他の 2 つは停止コドンが間違った場所にあるため、中断された遺伝子断片は無意味になり、機能タンパク質を形成できなくなります。
レコードを逆再生するように、RNA 鎖の逆補数も通常は意味をなさない。逆補体は、RNA が複製するときに形成される鎖であり、そのヌクレオチド塩基が宿主細胞に浮遊している相補的なヌクレオチドと対になるプロセスです。各 A は U を見つけ、各 U は A を見つけ、C と G のペアを見つけて、パートナーが相補鎖を形成するようにします。これは、オリジナルの将来のコピーを作成するためのテンプレートです。テンプレートの 3 つのリーディング フレームも通常判読できず、偶発的な終止コドンが散らばっています。
しかし、RNA ウイルスは「私たちの宇宙で最も急速に進化し、最も多様な複製を行うものの 1 つです」と、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の生化学者であり、Biohub の研究者の 1 人である Joseph DeRisi 氏は述べています。ウイルスは、複数のタンパク質を同時にコードしたり、追加の調節機能を達成したりする重複するヌクレオチド配列を進化させることがあります。既知のオーバーラップの大部分は同じ方向に現れますが、2 つのオフセット オープン リーディング フレームのように、まれに、特に HIV では、オーバーラップ フレームが RNA の逆補体で発生します。
ナルナウイルスはその 2 番目のカテゴリーに当てはまりますが、それらを際立たせているのは、それらのアンビグラム配列が非常に長く、ほぼ全ゲノムを網羅していることです。オックスフォード大学のウイルス学者デービッド・カーリンは、「これまでの例を完全に吹き飛ばします」と語った。この機能は非常に制限的であり、フォワード シーケンスの潜在的な進化をリバース シーケンスに手錠をかけているため、研究者は 1970 年代から未知の利点を持っているに違いないと疑っていました.
昨年オンラインに投稿されたプレプリントで、ケンブリッジ大学のウイルス学者であるアンドリュー・ファースと共同研究者は、アンビグラム特性のさまざまなありふれた説明をテストし、それらをすべて除外しました. 「私たちの結論は、リバース オープン リーディング フレームが機能的に重要であるということです」と Firth 氏は述べています。 「その理由はまだわかりません。」
Biohub チームは Scientific Reports でこの機能の重要性に関するさらなる証拠を報告しました 十一月に。まず、数十種類のナルナウイルス種（すべてが曖昧であるわけではない）の間の遺伝的関係を調査したところ、進化の過程で重複する配列が得られたり失われたりしていることがわかった. 「実際には、少なくとも 2 回、場合によっては 3 回以上進化した特徴です」と共著者の生物物理学者 Greg Huber 氏は述べています。
研究者は、アンビグラムナルナウイルスの反対の読み枠が常に整列しており、コドン境界が完全に一致していることを観察しました。彼らは、このアラインメントにより、前進鎖によってコードされる複製酵素を破壊することなく、進化の過程で終止コドンが逆配列から消失することを可能にすることに気付きました。つまり、フォワード配列のコドンがリバース補体をストップで残すときはいつでも、フォワードコドンは理論的には同じアミノ酸に翻訳される「同義語」コドンに置き換えられ、影響なしにリバース補体のストップを取り除くことができます。
順方向と逆方向の読み取りフレームがずらされている場合、これは機能しません。このように長く重複している場合、「これを行う方法は本当に 1 つしかありません…そしてナルナウイルスはその解決策を使用します」と DeRisi 氏は述べています。 「これは、これが進化のランダムなブーブーではないことを示唆しています。」
研究者は、アンビグラム配列が、他の既知の重複遺伝子と同様に、ウイルスのコーディング効率を最適化する手段である可能性があると考えました。逆配列は既知のタンパク質をコードしていないようですが、代わりに複製を担う遺伝子を調節したり、そのタンパク質生産をより効率的にするのに役立つ可能性があります.
しかし、数か月前、Biohub の研究者グループが驚くべき発見をしました。それは、「『理由』の説明が少し異なる可能性を指摘している」と Wilkinson 氏は述べています。
研究者たちは、ナルナウイルス RNA を含むことが知られている粉砕された蚊のサンプルで見つかった遺伝物質を分析していました。予想通り、多くのアンビグラム ナルナウイルス ゲノムがデータに現れました。さらに驚くべきことに、科学者たちは、ナルナウイルスの RNA を含む細胞が、2 番目の短い謎の RNA フラグメントを保持していることが多いことを発見しました。予想に反して、この短い断片も完全にアンビグラマティックでした。新しいプレプリントに記載されているさらなる研究により、短い断片が元のナルナウイルス遺伝子と進化の歴史を共有していることが明らかになりました。 「これらの結果は、ナルナウイルスがそもそも何であるかに疑問を投げかけています」とフーバーは言いました。 「ナルナウイルスは単にこの単一の RNA ストレッチではなく、やや不明瞭な構造である可能性があります。」
Biohub の感染症研究者であり、共著者の 1 人である Amy Kistler 氏は、複数の部分から、アンビグラム特性が「ウイルスに関する何かを反映している可能性があることを示唆している」と述べています。
有力な仮説の 1 つは、RNA の 2 番目の断片が、RNA をアミノ酸鎖に翻訳する役割を担う構造であるリボソームに影響を与えるというものです。 RNA鎖は、リボソームが両方のナルナウイルス配列から切り離されるのを防ぐタンパク質をコードしている可能性があります。リボソームが RNA を引き離すことができない場合、遺伝物質を覆うまで蓄積します。
これは本質的にナルナウイルスをカモフラージュし、宿主細胞の一部のように見せ、そうでなければそれを分解する可能性のある細胞プロセスから偽装します.通常、リボソームは順鎖に沿ってのみ構築されます。これは、ウイルス RNA の複製テンプレートである逆補体が終止コドンを持ち、リボソームが結合する翻訳可能な配列のように見えないためです。ナルナウイルスの逆補体がリボソーム コートも発達させるには、アンビグラマティックである必要があります。
したがって、研究者は、アンビグラム特性は実際には、キャプシドのないウイルスが宿主細胞の防御を回避するために進化した保護メカニズムであると仮定しています.
ウイルスが実際に宿主細胞の機構を利用して自分自身を隠している場合、「最終的にはより一般的に存在することが判明する可能性があります」とウィルキンソン氏は述べています. 「これは、新しいクラスのウイルスへのポインタになる可能性があります。」研究に関与していないカーリンは、この発見が「生物学の新しい大陸」を垣間見ることができることに同意します.
カモフラージュのトリックが確認されれば、科学者が遺伝子編集ツールキットを拡張するのに役立つ可能性があります。たとえば、リボソーム被覆は、新しい方法で人工的に遺伝子発現を操作するために使用される可能性があります。すぐに、研究者は、この種のアンビグラム機能を適用して、特定の遺伝子治療のペイロードを大幅に増やすことができると述べています.
チームは現在、DeRisi の研究室の大学院生である Hanna Retallack が率いる追加の実験を行っており、理論を具体化し、追加の仮説をテストすることを期待しています。 「ここには根本的にまったく新しい何かがあると、慎重ながらも楽観的です」と Wilkinson 氏は述べています。
