心臓発作の後、骨髄由来の幹細胞を心臓に注入して治癒を助ける幹細胞療法の選択肢が患者に提供されることがますます多くなっています。しかし、懐疑論者は、この療法の利点を示す確固たる証拠が不足していると指摘しています。一部の動物実験では効果はわずかでしたが、その有効性は不明であり、科学者は、効果がある場合にどのように役立つかを推測することしかできませんでした.
昨年 11 月、心臓専門医のチームが、この論争の的となっている治療法を明確にするために着手しました。代わりに、彼らの研究は、一部の免疫系細胞が、体の血に飢えた保護者としてのなじみ深い役割とはかけ離れた、育成と治癒の役割を果たしているという証拠を発見しました。
ジェフリー・モルケンティンが率いるシンシナティ小児病院の科学者と医師は、心臓発作を模倣するために一時的に心臓から酸素を奪われたマウスに、最初に幹細胞を注入しました。心臓には注射による一時的な炎症が見られましたが、マウスはプラセボを投与されたマウスよりも穏やかに治癒しました。それでも、幹細胞ではなく炎症が改善に寄与している可能性があります。「優秀な免疫学者なら誰でも、治癒するには炎症反応が必要だと言うでしょう」と Molkentin 氏は述べています。
それを調べるために、チームは、心臓に損傷を受けたマウスの 2 番目のセットに、幹細胞の代わりに、炎症を誘発する化学物質であるザイモサンを注射しました。そして、心臓機能の同じ改善が見られました。最後に、彼らは死んだ細胞の断片だけを注入しました。これは、免疫系に組織への浸潤と破片の除去を促すだけでした。これでも、心機能が改善されることがわかりました。
この治療による保護効果は、幹細胞の再生効果によるものではないことに研究者たちは気づきました。それは代わりに、モルケンティンが「治癒の第 2 波」と呼ぶものを設定したように見える炎症性免疫反応から来ました。
Molkentin の研究は、特定の免疫細胞が病気との闘いに関係のない役割を担っていることを示す、過去 10 年間の雪崩のような論文の最新のものです。この現象は心臓に限ったことではありません。これらの免疫細胞は、その多くが特定の組織に永続的に存在し、心拍調節、妊娠の安定化、さらには脳の発達など、さまざまな生物学的活動に関与していることが確認されています.
エリート暗殺者以上
免疫系の命名法には、熾烈で戦いに備えた戦士に適した細胞標識がたくさんあります。たとえば、ギリシャ語の「マクロファージ」という名前は「大食漢」と訳され、貪欲で丸みを帯びた細胞が周囲に浮遊する破片をむさぼり食うイメージを連想させます。 「ナチュラル キラー」(NK) リンパ球は、血中を疾走するエリート暗殺者のように聞こえ、病気の原因となる細胞を軽快に撃ち落とします。
ニューキャッスル大学の免疫学者で単細胞ゲノミクス研究者のムズリファ・ハニファは、「免疫細胞に名前が付けられるとき、それは常に、それらが私たちを守るために行ったことの文脈にありました。 Haniffa は最近、ヒト細胞アトラス プロジェクトの一環として、ヒト胎児の血液産生システムの発達に関するアトラスを公開しました。これは、人体のあらゆる種類の細胞をカタログ化する包括的なマップの開発を目的としています。彼女は、私たちが免疫細胞に付けた名前がそれらを分類し、私たちがその能力の全範囲を理解するのを妨げた可能性があると信じています.
マクロファージを考えてみましょう。これは食細胞の一種で、文字通り「食べる細胞」であり、1882 年にロシアの生物学者エリー メチニコフによって記述され、命名されました。メチニコフは、ヒトデが異物を取り除くことができるという予感を持っていたので、実験として、透明なヒトデの幼虫にバラのとげを挿入しました。机の上の原始的な顕微鏡をのぞき込むと、彼は飢えた食細胞がとげに向かってゆっくりと進み、それを取り囲み、むさぼり食うのを見ました.
メチニコフは、これらの食細胞が病気との闘いや病原体の除去だけに特化しているとはすぐには思いませんでした。進化生物学者として訓練を受けた彼は、単純な生物は一般に、比較的特殊化されていない細胞を持っていることを知っていました。したがって彼は、食細胞が動物の正常な組織の健康な機能を形成し、維持するさまざまな他の基本的な生物学的仕事を行っているという仮説を立てました.
しかし、免疫学は当時非常に論争の的となった分野であり、メチニコフは熱狂的で難しいと考えられていましたが、最初は同僚から真剣に受け止められませんでした.彼らの多くは、代わりに、細胞ではなく血漿中の抗体やその他の物質が免疫の主要な因子であると信じていました.その後の研究でメチニコフの細胞免疫学の概念が実証されるまでには何年もかかり、彼はマクロファージに関する研究で認められ、マクロファージはすぐに免疫系のスタープレーヤーの 1 つになりました。 (1908 年、彼とパウル エールリッヒは、免疫の基礎に関する別々の研究でノーベル賞を受賞しました。)
次の世紀には、医学と免疫学にいくつかの最大の進歩がもたらされ、これらの発見が熱狂的にファンファーレされる中で、メチニコフが示唆したマクロファージの非免疫学的役割は背景に消えていきました.しかし現在、免疫学と単一細胞 RNA シーケンシングの進歩により、これらの役割が再び注目されています。
核心
メチニコフは、おそらくモルケンティンの心臓研究が有効であることを発見したでしょう。マウスの心臓に治癒促進をもたらした細胞は、組織常駐マクロファージと呼ばれるもののサブセットです。
血液中を循環して病原体を探すマクロファージとは異なり、これらの細胞は胚発生中に心臓に移動し、一生そこにとどまります。過去 10 年ほどの間に、冠血管系の成熟を助けたり、適切な心拍を維持したりするなど、さまざまな役割を果たしているという証拠が蓄積されてきました.
ワシントン大学医学部の助教授であるコリー・ラヴィーン氏は、「彼らは、ストレスに反応して組織の再形成と変化を助けたり、修復と再生を助けたり、電気を伝導したりするなど、通常は免疫学とは関係のない活動を行っています」と述べています。セントルイスの医学部
Lavine は、性別不一致の心臓移植 (女性ドナーの心臓が男性レシピエントに、またはその逆の場合) を研究しているときに、心臓の組織に常駐するマクロファージの起源に関するいくつかの最初の洞察を得ました。生検組織で、彼は心臓のマクロファージが元のドナーからのものであることを確認できました。つまり、マクロファージは臓器の生涯にわたって心臓にとどまりました.
2014 年、Lavine は、胎児の心臓が損傷を受けると、これらの細胞が組織を修復および再生できることを示す論文を発表しました。その後、2016 年に彼のグループは、心臓の CCR マクロファージが器官の血管の成熟したレイアウトを活発に形成しているという証拠を提示しました。胚発生の間、血液が循環し始める前に血管が心臓に敷設されます。しかし、血流が始まると、最適なルートだけが維持されるように血管が取り除かれます。 Lavine は、CCR マクロファージがこのプロセスに不可欠であることを発見しました。
数年前、マクロファージが、マウスとヒトの心房と心室と呼ばれる心腔を接続する房室 (AV) 結節として知られる心臓の導電性領域全体に豊富に存在することを示す研究が発表されました。 AV のマクロファージは伸びており、突起が届く範囲が広がっています。科学者がこれらの細胞を欠いたマウスを飼育したところ、房室結節を介した電気信号の伝導に大幅な遅延が見られました。これらのマクロファージの活動を化学的に遮断すると、心房から心室に伝わる電気信号の障害である「AV ブロック」が観察されました。
マクロファージがどのように伝導を助けるかはまだ不明ですが、マクロファージの存在が心臓細胞の発火信号をより速く伝達するように準備しているようです.この発見により、科学者は現在、心臓マクロファージの異常がヒトの不整脈につながる可能性があるかどうかを調べています.
心は特別なものではありません。実際、体内のほとんどの組織や臓器には、組織常駐マクロファージの独自のキャッシュがあります。それらは、あたかもそれらが存在する器官の一部であるかのように、重要な機能を実行することがわかっています.たとえば、脳では、軸索を除去し、発達中のシナプスの剪定を助けます。脂肪組織にあるものは、体温を調節するのに役立ちます。マクロファージは、脾臓と肝臓での鉄の再利用を助けることがわかっています.
キラーからビルダーまで
マクロファージが免疫系で最大のマルチタスカーである場合、ナチュラル キラー細胞は最も不適切な名前です。 NK細胞は、アポトーシスまたは細胞自殺を誘発する化学物質でそれらを爆破することにより、接触すると腫瘍細胞を破壊する能力で最初に同定されました.彼らは、免疫システムの防御兵器の強力なプレーヤーです。
しかし、発見のほぼ時から、科学者たちは、これらの NK 細胞の亜集団が、肝臓、皮膚、腎臓、および子宮に常駐していることに注目しています。そして、彼らの致命的ないとことは異なり、これらの細胞は殺しません.
子宮では、妊娠の前半にNK細胞が白血球の70%を占めます。マウスでの初期の実験では、これらの子宮 NK 細胞が分離され、マウスのリンパ腫細胞 (自然な敵対者) に対して攻撃された場合、免疫系の同胞の癌と戦う力が欠けていることが示されました。この発見により、科学者は、NK 細胞がそこで何をしているのかを正確に尋ねるようになりました。
クイーンズ大学の先駆的な科学者であるアン・クロイによる初期の研究は、答えを示していました。獣医としての訓練を受けたカナダの科学者は、マウスの妊娠と免疫系を研究しました。彼女は、これらの細胞が、胎盤が子宮の内膜と出会う妊娠中のマウスの母体と胎児の界面のまさに端に集まる傾向があることに気付きました。この事実から、彼女は、NK 細胞が子宮内の血管のリモデリングに関与しているという仮説を立てました。
妊娠中、胎児細胞は子宮内の母体動脈を「改造」し、母親の闘争逃走信号に反応しなくなります。猫に追われている妊娠中のネズミ (またはトラから逃げる妊娠中の女性) を想像してみてください。彼女が経験するアドレナリンの急増は、臓器への血管を収縮させ、筋肉への血液を迂回させて逃げるのを助けます。しかし、これらの変化は、子宮内の胎児から血液と、それが供給する酸素と栄養素を奪うことにより、有害であり、おそらく致命的となる可能性があります.進化は、危機に対する生理学的反応に対する保護として、このリモデリング メカニズムを発明しました。
一連の画期的な実験で、Croy は、子宮 NK 細胞が顆粒から分泌する物質によって妊娠中に起こる血管の変化を制御することを示しました。全身を循環する NK 細胞では、同様の顆粒が通常、毒素の暗殺者のカクテルで満たされていますが、子宮 NK 細胞では、他の細胞を引き付ける成長因子とケモカイン (メッセンジャー分子) を運びます。放出されると、これらの分子は内皮細胞と栄養膜を引き付けます。栄養芽層は胎盤からの胎児細胞であり、子宮内の血管を再構築することもできます.
ケンブリッジ大学の免疫学者であるFrancesco Colucciは、NK細胞について、「それらは殺人者ではなく、実際には構築者です。 Colucci は、子宮 NK 細胞が胎児細胞が子宮に侵入できる範囲を調節することを示す研究を発表し、現在、RNA 配列決定技術を使用して、さまざまなタイプの子宮 NK 細胞を特徴付けています (これについて彼が で発表した論文で説明されているように)。ネイチャー・コミュニケーションズ 1月下旬）
「ナチュラル キラー細胞は、実際には健康な妊娠をサポートする役割を果たしていますが、殺すこととは何の関係もありません」と Haniffa 氏は述べています。 2018 年、Haniffa と同僚は、これらの NK 細胞の遺伝子活性を明らかにし、さらにその器用さを解明する単一細胞の解像度で母体と胎児の境界面のマップを公開しました。
理論のマッピング
ナチュラル キラーとマクロファージは、マルチタスク免疫細胞の最も特徴的な例ですが、他にもたくさんあります。制御性 T 細胞、または T リンパ球のサブセットである Treg は、免疫応答を調節します。しかし、皮膚の発毛や脂肪組織のインスリン調節など、さまざまなプロセスに関与していることが示されています。自然リンパ球 — B 細胞や T 細胞と同じ抗原受容体を発現しないリンパ球 — は、代謝や神経系の健康な機能にも関与しています。また、これらの細胞の組み合わせは、幹細胞とのクロストークで観察されており、皮膚や腸の内壁のように常に入れ替わる組織の再生を維持するのに役立ちます.
「長い間、人々は免疫システムを基本的に血液中にあるものと考えていました」とハニファは言いました。 「その後、彼らは、免疫システムが血液中に存在するだけでなく、あらゆる組織に存在することに気付きました。」さらに、組織に埋め込まれた免疫系細胞や微生物叢の間でさえもコミュニケーションをとっています。ミクログリアと呼ばれる脳内の細胞は、伝統的に免疫系の一部として認識されていませんでしたが、マクロファージのように細胞片を消費します.また、腸内細菌叢からのシグナルに反応することも示されています。 「私たちは、免疫システムを体全体に存在するマトリックスのようなものと見なすべきです」と Haniffa 氏は述べています。
ブロード研究所の計算生物学者で、ヒューマン セル アトラスの立ち上げを支援した Aviv Regev は、これらの考えに同意します。免疫細胞は、神経系と並んで体内の主要な感知システムの 1 つと考えることができる、と彼女は言いました。
Haniffa は、胚発生における免疫系の役割を探求したいと考えています。昨年 10 月、彼女と彼女の同僚は Nature に研究を発表しました。 それは、ヒト胚の発達中の血液系と免疫系からの個々の細胞における遺伝子活動を詳述しました。彼らは、発生の第 7 週から第 17 週までのさまざまな時点で、胚の卵黄嚢、肝臓、皮膚、腎臓から得た 200,000 個を超える細胞のプロファイリングを行いました。この作業は、赤血球や白血球を含むヒトの免疫系と血液系の発達を単一細胞の解像度でマッピングする最初の取り組みであったため、マイルストーンでした.
ニューヨーク大学の幹細胞生物学者で単細胞研究者である Shruti Naik 氏によると、「この論文は、人間の妊娠だけでなく、免疫と発達障害における先天性エラーの理解に大きな意味を持っています。」
Haniffa は、ヒト発生の非常に早い段階で大量の免疫細胞が存在することを発見しました。これは、免疫細胞が組織の発生において重要な役割を果たしていることを示している可能性があると彼女は考えています。彼女は、伝統的にアレルギー反応に関与しているマスト細胞が、最初の妊娠中に卵黄嚢に現れることを指摘しています.アレルギーは通常、胚の問題ではないのに、なぜ彼らはそこにいるのでしょうか?しかし、マスト細胞はがんの血管の発達にも関与しているため、Haniffa は健康な血管の形成にも何か関係があるのではないかと考えています.
Regev は、発生のさまざまな段階におけるマスト細胞の機能を解明するには、さらに多くの研究が必要であると述べています。しかし、彼女にとって、「早期に発生する細胞が組織の発達においてより多様な機能を持っている可能性は、非常に説得力のある仮説です。」
訂正:2020 年 2 月 12 日
この話の以前のバージョンでは、メチニコフが食細胞を特定した年を誤って記述していました。それは 1845 年ではなく 1882 年でした。
