細胞は毛むくじゃらです。アイルランドのメイヌース大学の計算化学者である Elisa Fadda は、教科書のイラストは細胞を「水で満たされた風船のようなもの」と表現することが多いため、驚くかもしれません。 「しかし、それは絶対に真実ではありません。」実際には、細胞の表面は、タンパク質の木の幹から枝や葉のように伸びる、糖の林冠、複雑で多様な炭水化物のクラスターで飾られています.キャノピーは細胞が世界に見せる顔であるため、これらの複雑な炭水化物 (グリカン) は、他の細胞や分子との出会いや相互作用において重要な役割を果たします。
生物医学研究におけるグリカンの重要性は、研究者が糖が免疫応答の活性化、調節、および指示にどのように役立つかを調査するにつれて、しばらくの間上昇しています.ヒトの健康と病気におけるグリカンの構造と機能の研究は、すでにさまざまな病原体の理解を深め、新しい治療法とワクチンにつながっています。しかし、COVID-19 のパンデミックにより、多くの科学者が、糖鎖の知識が SARS-CoV-2 ウイルスと戦うために不可欠であると証明できると信じているため、この問題の緊急性が高まっています。いくつかの研究チームは、ウイルスの糖鎖の最初の詳細なモデル、つまり病原体の潜在的な脆弱性を示すモデルをすでに公開しています。
砂糖の多くの重要な用途
ゲノミクスとプロテオミクスがグライコミクスよりも先を行ったのには理由があります。糖の複雑さが非常に複雑であるため、研究がより困難になっています。 DNA、RNA、およびタンパク質は、定義された一連の規則に従って構築された線形分子であり、科学者はそれらを配列決定、分析、および操作するためのツールを持っています。しかし、グリカンは、既知のテンプレートなしで組み立てられる分岐構造です。たとえば、2 つの同一のタンパク質の同じ部位が、非常に異なる糖鎖で占められている可能性があります。グリカンはまた、DNA やタンパク質よりも指数関数的に多くの潜在的な構成を持っています。3 つの異なるヌクレオチドは、6 つの異なる DNA 配列を作ることができます。 3 つのアミノ酸から 6 つのユニークなペプチドを作ることができます。 3 つのグリカン ビルディング ブロックは、1000 以上の構造を形成できます。グリカンは柔軟性があり、ぐらつき、可変性があります。複雑で、ダイナミックで、やや予測不可能です。彼らの分析には、より高度な技術的専門知識とより洗練された機器が必要です。
その結果、「糖鎖生物学の分野は、より専門的なサブディシプリンとなっています」と、イギリスのサウサンプトン大学の糖鎖生物学者であり、糖鎖に関する最近の SARS-CoV-2 研究のリーダーの 1 人である Max Crispin 氏は述べています。昨日 Science に掲載されました ).
しかし、過去10年ほどの間に、生物学においてこれらの炭水化物をより広く考慮する必要があることが明らかになりました.カリフォルニア大学サンディエゴ校の小児医学の研究者で、宿主と微生物の相互作用と感染症を専門とするビクター・ニゼット氏は、「糖分は、物事を幸せにするための単なるクリスマスライトではありません. 「それらは家の構造の重要な要素です。」
グリカンは、タンパク質を安定させ、適切に折り畳まれるようにします。細胞表面の受容体として、細胞の機能と動きを調節します。それらは、成長因子シグナル伝達から精子と卵子の結合に至るまでのプロセスに関与しています。彼らは人の血液型を決定します。それらは心血管疾患、糖尿病、その他の病状に関与しています。
カリフォルニア州スクリプス研究所の計算生物学者であるアンドリュー・ウォードは、「それらは体内で非常に多様な役割を果たしており、これらの糖鎖の組成とそれらがどこに存在するかを理解し始めたばかりです. /P>
糖を考慮に入れなければ、タンパク質と細胞がどのように相互作用して機能するかを完全に理解することはできません.カリフォルニア大学サンタバーバラ校の分子生物学者であるジェイミー・マースは、Nature Cell Biology への最近の手紙の中で、「私たち一人一人がアルファベットのほんの一部しか知らない世界を想像してみてください」と書いています。 .
HIV が道を開く
糖鎖生物学の台頭は、特に免疫学に変革をもたらしました。グリカンは、免疫細胞の活性化、輸送、調節を助けます。特定の免疫細胞は、ヒト糖と非ヒト糖の両方を認識するように準備されているため、後者への応答を開始したり、前者の存在下で停止したりできます.
細菌やウイルスは、その事実を利用するように進化してきました。 Nizet によれば、病原体は宿主との相互作用の「あらゆる段階」で糖鎖を利用します。つまり、宿主細胞へのアクセスと侵入、さまざまな標的組織への移動、免疫系の回避、炎症の誘発などです。特定の病気の症状を引き起こします。
しかし、科学者たちは、ヒト免疫不全ウイルスである HIV の生物学を分解し始めるまで、これらのつながりの多くを作り始めませんでした。 「実際、HIV への取り組みは基礎を築いてきました」とウォード氏は言います。特に効果的なワクチンと治療法を作成するための取り組みを導くことに関してはそうです。 「そのおかげで、糖鎖について多くのことを学ぶことができました。」
現在、「HIV ワクチン会議に行くと、基本的には非常にハイレベルな糖生物学会議です」と、Scripps の分子生物学者である James Paulson 氏は述べています。 「ほぼすべての HIV ワクチン担当者は、ワクチンを設計するときに最初に糖について考えます。」
その主な理由は、HIV が宿主の細胞機構を利用して、ヒトの糖鎖で自分自身を覆うためです。ウイルスがヒト細胞に結合して侵入することを可能にするウイルスの表面タンパク質は、これらの糖で完全に覆われています。作業タンパク質の質量の少なくとも半分は炭水化物です.このいわゆるグリカン シールドは、ウイルスを「自己」としてカモフラージュし、免疫システムから隠します。 「羊の皮をかぶったオオカミのようなものです」と、カリフォルニア大学サンディエゴ校の糖生物学者 Philip Gordts 氏は述べています。
実際、研究者たちは、HIV が非常に多くのグリカンで覆われているため、「保護をほとんどオーバーベークしている」ことに気付き始めたとクリスピン氏は述べています。糖の密度が非常に高いため、通常のヒト糖鎖のように、すべての糖を化学修飾できるわけではありません。その結果、ウイルス上のいくつかの糖鎖パッチは、成熟度が低く、より原始的な化学形態のままです。
これらのプリミティブ グリカン パッチは、HIV の成功と重要な弱点の両方に不可欠です。パッチを循環免疫細胞に提示することにより、ウイルスはリンパ節に運ばれ、そこで主要な標的である T 細胞に感染することができます。しかし、数年後、慢性感染患者の約 3 分の 1 で、免疫系がそれらのグリカンを異物として認識し始め、病原体と戦うための抗体を生成します。
実際、これらの抗体の最初のものが発見されたとき、研究者はそれが HIV 上の糖鎖の特定のクラスターを認識したことにショックを受けました。抗体は通常、糖ではなくタンパク質を標的とします。これらの糖は、ヒト細胞によってウイルス用に作られたものであるため、特に標的になりそうにありませんでした。それらを追跡すると、自己免疫反応につながる可能性があります。 「それは固定された定説でした」とクリスピンは言いました。 (研究者たちはこれを確信していたので、HIV の砂糖で覆われた表面を「沈黙の顔」と呼んだ.)
しかし、それ以来、さらに多くのそのような抗体が特定されています。それらの多くは、タンパク質とグリカンの組み合わせを認識するように進化しています。タンパク質ターゲットへのアクセスをブロックするグリカンに対処するために進化したものもあります。 「したがって、糖はすべての広範な中和抗体を完全に形作っています」とクリスピンは言いました。
研究者たちは、HIV と戦うために免疫系を適切に刺激するために、ワクチンにグリカンを含める必要があるかもしれないことに気付きました。裸のウイルスタンパク質に対して反応を引き起こすワクチンは、実際のウイルスに対しては効果がない可能性があります.
同様に、そのグリカンを認識する HIV の新しい阻害剤を開発するための継続的な努力があります。これらの抗ウイルス治療の一部は、現在臨床試験中です。
必須だが脆弱なシールド
密集したグリカン シールドは、インフルエンザ ウイルスを免疫系からマスクするだけでなく、インフルエンザが移動する免疫学的標的になるのを助けることによっても保護します。ウイルスは、糖がなかったところに糖を簡単に追加できるため、以前は効果的だった抗体が無力になります。
しかし、他の重要な方法でもグリカンに依存しています。インフルエンザは、宿主細胞に自身を挿入する際に、宿主細胞の優勢なグリカンに付着します。実際、糖はウイルスが感染する組織と種を決定します。たとえば、鳥インフルエンザの変異株がヒト宿主に感染する場合、多くの場合、ウイルスと特定の糖鎖との相互作用が変化したことが原因です。クロアチアのザグレブ大学の糖生物学者である Gordan Lauc は、次のように述べています。
インフルエンザウイルスは、グリカンを切断して宿主細胞から逃れ、体全体に広がる酵素にも依存しています。タミフルを含むいくつかの効果的なインフルエンザ抗ウイルス薬は、これらの酵素を阻害します。
細菌もグリカンを使って体内で仮装します。一部の細菌は、ヒトのグリカンを模倣することを意図した糖カプセルで自分自身を覆います。糖鎖ベースのワクチンは、それらに対して有効であることが証明されています。他の病原体は、免疫系の火を引き離すためのおとりとして糖鎖を放出します。いくつかの自己免疫疾患 (ギラン-バレー症候群など) は、侵入者のグリカンが抗体を誘発し、それが健康なヒト組織と交差反応することに起因します。
科学者は現在、COVID-19 がどのように機能するかをよりよく理解するために、SARS-CoV-2 ウイルスを覆うグリカンに注意を向けています。彼らは、コロナウイルスがヒト細胞に結合するために使用するスパイクタンパク質がグリカンシールドで覆われていることを発見しましたが、HIVや他の多くのウイルスよりも密度が低い.さらに、これらの糖鎖部位は、インフルエンザの場合ほど変異していないようです。
「これは、抗体がSARS-CoV-2に対する有効なツールになる可能性があることを示唆しています」とLauc氏は述べています。グリカンはスパイクタンパク質の特定の領域を保護しますが、その保護には十分な穴があり、研究者はグリカンが別の役割も果たしているのではないかと疑っています.彼らは現在、ウイルスタンパク質の安定性を維持することから、感染した細胞に結合するのを助けることまで、可能な機能を分解するためのモデルを構築しています.
最近、科学者のチームは、グリカンを含む潜在的な抗体治療を発見しました.進行中の他の調査では、タンパク質および糖鎖タンパク質の組み合わせのシールドされていない領域を標的とする脆弱性として特定しています。 (とは言っても、現在臨床試験中の COVID-19 ワクチンは DNA または RNA ベースのようです。)
「このような新しいウイルスが発生するたびに、ほとんどすべてに目を向ける必要があります」とポールソンは言いました.たとえば、Lauc は、糖鎖が以前に分析された何千人もの個人に関する COVID-19 データを収集しています。彼は、糖パターンが感染のリスクやより深刻な症状への感受性を予測するのに役立つかどうかを判断したいと考えています.他の研究者は、この種の研究を癌を含む多くの病気に向けています。
「グライコミクスは、私たちが壊さなければならない次の障壁です」とゴーツは言いました。 「私たちが戦わなければならないのは、ゲノミクスとプロテオミクスの次の分野です。」
