40 代のマラソン ランナーが COVID-19 に感染し、集中治療室に運ばれたのはなぜですか?健康な 12 歳の少年が、主に高齢者に害を及ぼす病気で命を落としたのはなぜですか?パンデミックの最も恐ろしい側面の 1 つは、病気の重症度が非常に残酷かつ恣意的に変わりやすいことです。
SARS-CoV-2 ウイルスは、高齢者や糖尿病、心臓病、高血圧などの慢性病状を持つ患者で最も頻繁に致命的ですが、明らかに健康な若者を倒す例外は一般的です.感染症で死亡していない患者でさえ、症状が大きく広がっています。入院する必要があるが回復する必要がある人もいます。障害が数か月続く人もいます。
これまでのところ、科学者たちは、COVID-19 が患者にこれほど大きな打撃を与えている理由を説明するのに大部分が途方に暮れていますが、理由は確かに存在します。 「運が悪いだけではありません」と国立アレルギー感染症研究所の免疫学者であるヘレン・スーは言いました。
調査中の 1 つの可能性は、COVID-19 のリスクが高いまたは低い遺伝子を持っている人がいるということです。たとえば、COVID Human Genetic Effort は、SARS-CoV-2 ウイルスに感染した後に集中治療室に運ばれた世界中の何百人もの患者を登録しています。当初、このプロジェクトは 50 歳未満で基礎疾患のない患者のみを登録していましたが、最近では対象が拡大されています。
「私の希望は、併存疾患に関係なく、すべての年齢の患者における重度のCOVIDの遺伝的基盤を理解することです」と、スー氏らとプロジェクトを共同設立したロックフェラー大学の小児医学および免疫学の研究者であるジャン=ローラン・カサノバは述べた。 . 「それから、SARS-CoV-2 に対して脆弱になるメカニズムを理解することです。」
いくつかの遺伝的手がかりがすでに明るみに出ている可能性があります。先週、オランダの研究者チームがオンライン JAMA で予備的な情報を公開しました。 2 つの家族の約 4 人の若い男性患者は、全員が重度の COVID-19 呼吸器疾患を患っていました。 21 歳から 32 歳までの男性には、慢性的な病歴はありませんでしたが、DNA シーケンシングにより、X 染色体上に、免疫反応の欠陥に関連するまれな形態の遺伝子が存在することが明らかになりました。 COVID-19 の最悪のケースで、他の遺伝子が関与している可能性がある同様の欠陥が一般的であるかどうかを判断するには、さらに多くの研究が必要です。しかし、Nature に掲載された研究では 本日、113 人の入院患者の COVID-19 の進行を 2 か月間追跡したイェール大学医学部の研究者は、病気の重症度が不適応な免疫反応と関連していることを発見しました。 (これらの免疫学的失火の原因は特定されていません。)
これらの発見の重要性は、COVID-19 に限定されない可能性があります。カサノバは、遺伝学が常に感染症の要因であるという、長年にわたって医学研究者の間で徐々に信憑性を高めてきた考えの擁護者です。すべてではないにしても多くの人が、免疫系の弱さなど、非常に特定の遺伝的脆弱性を持っている可能性があり、特定の病原体が自分の道を横切るまで気付かない.その遺伝的形質は彼らのアキレス腱であり、その病原体はそれを利用できる唯一のものです.
この理論は、臨床診療と、遺伝子と感染症の相互関係に対する科学者の認識の高まりから生まれました。カサノバは過去 25 年間、単純ヘルペス ウイルスや水痘帯状疱疹ウイルス (それぞれ口唇ヘルペスや水疱瘡を引き起こす) などのありふれた病原体によって不可解に衰弱した若者のゲノムをスキャンしてきました。免疫力が低下しているという外見上の症状を示さなかったこれらの子供たちに、単一の病原体による重度の感染症にかかりやすくする遺伝子の欠陥が発見されました。ほとんどの場合、感染するまで遺伝的問題の臨床的徴候はありませんでした.
「子供や大人が非常に重篤な感染症にかかるこれらの免疫不全の多くには、遺伝的根拠があります」と、オーフス大学の医師であり、COVID Human Genetic Effort 運営委員会のメンバーである Trine Mogensen 氏は述べています。
COVIDプロジェクトが感染の経過に関連する遺伝子の発見に成功した場合、他の条件の検索を拡大することに関心が高まる可能性があります.感染、免疫、およびゲノムの相互作用に関するさらなる研究は、将来の遺伝子ベースの医療が日常的に病気を診断および治療する方法を変える可能性があります.
先天性免疫エラー
感染症は常に人類にとって最大の脅威の 1 つでした。抗生物質が発明される前は、感染症は 15 歳までにすべての子供の半分を殺していました。結核は大惨事でしたが、結核に感染した人の 10% 未満は病気にさえなりません。 1918 年に始まった恐ろしいスペイン風邪のパンデミックでさえ、死亡率は約 2.5% と見積もられていました。
疾患の重症度の変動は、通常、さまざまな病原体株の病原性、病原体への暴露量、患者の栄養または一般的な健康状態などの状況要因に起因します。しかし、研究者は、最も深刻な打撃を受けた患者の遺伝子には、それ以上の何かが潜んでいるのではないかと疑っています.
伝染の遺伝的要素の考えは 1905 年にさかのぼります。ローランド ビッフェンという名前の英国の科学者が黄さび病と呼ばれる壊滅的な真菌性疾患の原因となる遺伝子を発見したときです。黄さび病は小麦を枯渇させ、イギリス全土で収穫量を減少させていました。彼は、植物の他の特性に影響を与えることなく、親から子孫に受け継がれる劣性形質として、真菌に対する耐性がいくつかの植物に存在することを発見しました.この発見は称賛され、抵抗性植物を育種する彼の方法は今日でも広く使用されています.
これらのタイプの遺伝子は、後に他の植物や動物で発見されました。しかし、人間の遺伝的免疫不全は、1950 年代にウォルター リード アーミー メディカル センターで反復性血液感染症の治療を受けていた 8 歳の少年に免疫障害が確認されるまで、注目を集め始めませんでした。 X連鎖無ガンマグロブリン血症として知られるこの障害は、ガンマグロブリンと呼ばれる抗体を作る体の能力を阻害し、かなり無害な病原体からでも重度の感染症を引き起こします.
少年は肺炎球菌性髄膜炎に19回もかかり、抗生物質で治療を繰り返していた。医師のオグデン・ブルートンが、少年の血中にガンマグロブリンがほとんどないことを発見した後、彼の状態はさらに持続的に改善しました.ブルートンはすぐにガンマグロブリンの毎月の注射で彼の治療を開始し、少年は成人するまで生き残った. 小児科で説明された発見 1952年に、感染との戦いを阻害する免疫系の欠陥の役割を強調し、マイルストーンとして後に認識されました.これらの欠陥は、後に「免疫の先天性エラー」と呼ばれました。
それ以来、400 を超える免疫系の先天性エラーが報告されています。それらの多くは、すべての病原体に対する感受性を引き起こします。最もよく知られているのは、1970 年代に広く公表された症例にちなんで「バブルボーイ」病と呼ばれる重症複合免疫不全症 (SCID) かもしれません。
しかし、単一の遺伝子変異に起因する一部の免疫不全は、単一の病原体に対する感受性を引き起こす可能性があります.そのような免疫不全は、人が運命の微生物と接触しない限り、ほとんど検出できません.単純ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、マイコバクテリア (結核に関連する毒性の弱い環境病原体) による重篤な疾患を引き起こす突然変異が発見されています。
カサノバは、これらの発見がこの分野の「パラダイムの転換」につながったと考えています。彼はこう言います。微生物ではありません。遺伝子損傷です。」
隠れた免疫不全
これらの標的免疫不全症は、30 年前にパリの研修医だったときに始まったカサノバの取り組みを通じて、よりよく知られるようになりました。彼は、他の点では完全に健康だった一部の子供たちが、結核ワクチンを受けた後に重病になった理由を解明する責任を負っていました。 BCGまたはカルメット-ゲラン菌として知られるこのワクチンは、Mycobacterium bovisの弱毒株で構成されています 、ウシに感染する細菌であり、結核菌と密接に関連しています .ほとんどの場合、ワクチンには副作用がほとんどないかまったくありませんが、少数の子供のグループでは、重度の感染と死亡を引き起こします.
Casanova は、1974 年から 1994 年の間に接種されたフランスの子供たちに関するデータを収集しました。そのうち 13 人が SCID で、2 人が AIDS でした。 ザ・ランセットへの手紙 1995 年、Casanova と彼の共著者は、他の 15 人の子供には既知の免疫不全はなかったものの、「免疫不全であることに疑いはほとんどなく、免疫不全状態が遺伝するという十分な証拠がある」と主張しました。
それから 25 年間で、マイコバクテリア感染に対する感受性に影響を与える 9 つの遺伝子を含む 17 の突然変異が発見されました。すべての変異は、インターフェロン ガンマと呼ばれる免疫シグナル伝達タンパク質を生成する遺伝経路に影響を与えます。この免疫シグナル伝達タンパク質が存在しないと、結核を引き起こす非常に毒性の強い菌株だけでなく、BCG ワクチンに含まれる菌株のような弱毒化された菌株でさえも、あらゆる形態のマイコバクテリアに対して深刻な感受性を引き起こします。
インペリアル カレッジ ロンドンのウイルス学および小児感染症の准教授である Vanessa Sancho-Shimizu 氏によると、これらの遺伝子の発見は「大きなサクセス ストーリー」です。 「ほぼすべての症例が、病気の生物学に対する前例のない洞察につながったと思います」と彼女は言いました。それらはまた、新しい臨床治療にもつながりました。現在、重度のマイコバクテリア感染症で病院に現れた子供は、これらの遺伝的欠陥について検査され、インターフェロンガンマの注射を受けています.
遺伝学と免疫学の融合
マイコバクテリア疾患の遺伝性疾患の治療における成功は、COVID-19 に感染した人々に同様の成功事例が可能であるという希望を提供します。しかし、多くの仕事が待ち受けています。 2013 年、パリのパスツール研究所のカサノバと彼の同僚であるローラン アベルは、Annual Review of Genomics and Human Genetics で「感染症の遺伝理論」を発表しました。 他の研究者が、彼らが研究した疾患のパターンに対する突然変異と遺伝の影響をより綿密に調べるよう奨励すること。彼らは、同じジャーナルでの出版が承認された新しい論文の提案を更新しました。この論文は、病気の生殖理論と遺伝理論の統合を求めています。 「微生物中心のアプローチでは、人間の平均余命が現在のレベルにとどまることが持続的に保証されない可能性があります」と彼らはその序文に書いています。 「人間と微生物の間の軍拡競争を長期的な問題と見なし、明らかな成功を当然のことと考えないことが賢明です。」
Sancho-Shimizu 氏は、Casanova 氏と Abel 氏の考えが今でも受け入れられていることを警告しています。しかし、ゲノムワイドな関連研究により、科学者は、特定の細胞型に対する非常に特異的な影響と特定の感染症への素因との突然変異の間の関係を常に認識しています. 「私たちが今からかうことができる微妙な点がたくさんあります。これは素晴らしいことです」と彼女は言いました. 「そのため、多くの知識がもたらされるだけでなく、特定の患者が病気にかかりやすい理由についても多くの明確さがもたらされます。」
