世界中の研究所は、COVID-19 パンデミックの終結に役立つ可能性のあるワクチンを作成するために注目を集めています。しかし、もっと静かに、他の科学者たちは、すでに数十年にわたって使用されてきたワクチンが、ある程度の保護をもたらすかどうかを調査しています.
米国とイスラエルのいくつかのチームによる世界的な疫学データの最近の分析では、カルメット-ゲラン菌 (BCG) 結核ワクチンの接種率が高い場所では、COVID-19 の拡散が遅く、パンデミックによる死亡率が低いことがわかりました。また、8 月 11 日のプレプリントで報告された小規模な研究では、3 月にブースター BCG ワクチンを受けた病院職員は COVID-19 感染の症例はありませんでしたが、ワクチン接種を受けていない同等のグループの感染率は 8.6% でした。
ただし、少なくとも古典的な免疫学によれば、ワクチンはそのようには機能しないはずです。結核菌と SARS-CoV-2 パンデミック ウイルスは完全に異なる病原体であり、ワクチンは設計上、非常に特異的です。ワクチンは免疫系の適応枝、つまり特定の病原体を認識する B リンパ球と T リンパ球、および抗体に関与するため、その特異性は効果の持続性に関連しています。これらのリンパ球の一部は、病原体が再発した場合に体がより速く、より強力な応答を開始できるように、数か月または数年持続する「記憶細胞」になります。
「免疫応答が感染を記憶する唯一の方法は、記憶リンパ球によるものだと長い間考えられていました」と、オランダのラドバウド大学の臨床医で感染症の専門家である Mihai Netea 氏は述べています。
Netea は、その定説に挑戦する科学者の 1 人です。彼は、疫学研究や、マウス、植物、無脊椎動物の実験室での研究から得られた数十年にわたる証拠に注意を喚起してきました。そのすべてが、免疫記憶が 2011 年に「訓練された免疫」として説明した方法で機能する可能性があることを示唆しています。
訓練された免疫は、自然免疫系によって示される記憶の一形態です。これは、脊椎動物や適応免疫系が存在する前の5億年以上前に進化した、あまり研究されていない、はるかに古い私たちの防御の枝です.ここ数年、研究者たちは、かなり非特異的で寿命の短い自然免疫細胞が、古い侵入者をどのように覚えているかを理解し始めました。最近の研究では、訓練された免疫の病理学的症状がいくつかの慢性炎症性疾患や神経変性疾患に関与している可能性があるという証拠も発見されています。そして 8 月 12 日の Cell Host &Microbe 研究では、Netea を含む国際チームは、BCG ワクチンが訓練された免疫を誘発することにより、より広範な健康上の利益をもたらす方法を明らかにしました.
「これはクレイジーだ」
Netea が訓練された免疫を紹介したのは 2010 年で、彼の研究室の学生インターンがワクチンが免疫反応をどのように形成するかを研究していたときでした。 BCG 注射の前後に採取したボランティアの血液を使って、学生はサンプルに結核菌結核菌を加えました。 予想通り、ワクチン接種を受けた人々からのサンプルは陽性反応を示しました。陰性対照として、いくつかのサンプルを酵母 Candida albicans と混合しました。 サンプルが無視すべき無関係な病原体。
彼らがしなかったことを除いて。最初の 5 人のボランティアからのサンプルは、結核とカンジダの両方に反応しました .ネテアは、最初の 5 つのサンプルの無差別な反応を見たとき、生徒に次のように言いました。次の 5 つを実行して、TB を 2 回入れないように注意してください。」
しかし、同じことが起こりました。サンプルは両方の病原体に反応しました。 「これはクレイジーです」と Netea は言いました。 「何かがおかしい。」
困惑した彼は、科学文献を精査した。驚いたことに、彼は、この種の免疫交差防御について記述したかなりの数の報告を見つけました。予防接種の歴史を通じて、1800 年代の天然痘ワクチンの導入にまでさかのぼり、一部の科学者は、予防接種が設計された病気以上のものを防ぐように見えることに注目しました.
たとえば、1920 年代、スウェーデン北部では、子供が生後数年以内に死亡することが比較的一般的でした。しかし、出生時に BCG ワクチンを接種した子供の死亡率は 3 分の 2 でした。これは、結核は一般的に晩年に発症することを考えると興味深い結果です。この研究のリーダーである医師のカール ネスランドは、1932 年の論文でこれについて推測しました。>
その予感は、数十年後に確認されました。 1970 年代から 2000 年代初頭にかけて、デンマークの研究者 Peter Aaby と Christine Stabell Benn による疫学研究では、ギニアビサウやその他の発展途上国で麻しんの予防接種を受けた子供は、予防接種を受けていない子供よりも死亡率が約 70% 低いことがわかりました。それ自体は、死亡の 10 ～ 15% 以上を引き起こしませんでした。 1990 年代に西アフリカなどで収集されたデータは、結核の予防に加えて、BCG ワクチン接種が人々を幅広い感染症から保護したという事例も構築しました。
1980 年代後半までに、ペルージャ大学のアントニオ カッソーネに率いられたイタリアの研究者たちは、どの細胞がこの交差防御に関与しているかを解明し始めました。弱毒化した酵母菌株をマウスに感染させると、より多くの病原性酵母菌から保護されただけでなく、無関係の黄色ブドウ球菌と戦うのにも役立ちました。 バクテリア。動物の免疫細胞のセットを選択的に無効にする薬を使用して、研究者は非特異的な保護をマクロファージと呼ばれる白血球に固定しました。そして、その結論は免疫学者に真の難問を投げかけました.
適応免疫という高精度の武器を配備するのに数週間かかる B リンパ球や T リンパ球とは異なり、マクロファージは戦場に突入し、すべての敵に棍棒を振る突撃部隊のようなものです。リンパ球は、特定の病原体の精巧な分子の詳細に応答する受容体を持っていますが、マクロファージ、ナチュラル キラー (NK) 細胞、好中球、および自然免疫系の他の細胞は、より鈍い、より一般的なアプローチに依存しています。それらは、多くの病原体または損傷細胞に共通する分子的特徴を認識する一連の「パターン認識受容体」を備えています。
これらの違いにより、自然免疫細胞は、歓迎されない侵入者や病気の組織に迅速に襲いかかることができます.これにより、適応免疫システムから B 細胞と T 細胞が増殖し、必要に応じてより正確で壊滅的な攻撃を行うことができる軍隊になるための時間を稼ぐことができます。その後、これらのリンパ球の一部は記憶細胞として血液やリンパ液中に残り、病原体が数か月または数年後に再出現した場合に電荷を更新する準備ができています. 「この非常に強力な記憶は、私たちがワクチンの基礎としているものです」とネテアは言いました.
T 細胞と B 細胞は脊椎動物にしか存在しないため、科学者は免疫記憶も脊椎動物に固有のものであると信じていました。動物は一般に長生きせず、病気による死亡を相殺するのに十分な速さで繁殖できるため、無脊椎動物は自然免疫応答だけで生きていけるように思われました。
そして、この謎が残っていました:マクロファージが、異物を飲み込むだけの無差別細胞である場合、イタリアの研究者が実験で見た持続的で広範な保護効果の原因は、マクロファージにあるのでしょうか?特にマクロファージは数日または数週間しか生きていないため、意味がないように思われました.
一般的な認識に反するこの免疫記憶のなぞは、科学文献では答えられずに残っている、と Netea は認識した. 「何かを理解できないとき、私たちはそれを忘れがちです」と彼は言いました。 「そのため、一部の研究は忘れられていました。しかし、それらは重要でした。」
無脊椎動物からの証拠
ネテアはまた、非正統的な免疫記憶が、可能性がさらに低い場所に出現する可能性があるという証拠も発見しました。文献には、植物や無脊椎動物 (適応免疫細胞を持たない生物) における記憶のような行動に関する報告がありました。
これらのレポートの 1 つは、2003 年の画期的な Nature でした。 当時ドイツのマックス・プランク陸水学研究所にいた進化生物学者ヨアヒム・クルツと、彼の修士課程の学生カロライン・フランツによる論文。 Kurtz と Franz は、カイアシ類と呼ばれる小さな甲殻類が、繰り返し曝露することで、寄生虫サナダムシの幼虫を追い払う能力が向上することを発見しましたが、結果には一貫性がありませんでした。研究者たちは、1 つの変数が寄生虫の発生源であることに気付きました。カーツ氏は、カイアシ類が同じ科のサナダムシに対してより耐性を持つようになったのだろうかと考えました。
当時の一般的な見解は、無脊椎動物の免疫系はそのような識別ができないというものでした。しかし、新たな一連の実験では、カイアシ類は明らかに近縁でないサナダムシよりも兄弟のサナダムシに抵抗した. 「それはドグマに反していました」と、現在ミュンスター大学の研究グループを率いるカーツは言いました。
「無脊椎動物の免疫における記憶の証拠」と題された 2003 年の論文は、一部の免疫学者を苛立たせました。 「彼らは、『免疫記憶』は、適応免疫システムを持っている場合、つまりリンパ球と抗体を持っている場合にのみ存在すると言いました。 「まあ、『記憶』はより広い用語のようなものだと言いました。」
カリフォルニア大学サンフランシスコ校の免疫学者であるルイス・ラニエは、同情することができます.彼の研究室は、マウスの NK 細胞が過去の経験から学ぶことができることを示して、2009 年に見出しを飾りました。 Kurtz の研究と同様に、UCSF の論文は、B 細胞と T 細胞の多様な抗原受容体を欠く単純な免疫細胞に記憶のような特性があると考えたことで注目を集めました。何人かの研究者は、「『記憶』という言葉について私と議論するだろうが、彼らは皆、NK細胞が過去を記憶しており、2回目または3回目にウイルスに遭遇したときによりよく機能すると確信していた. 「彼らが異議を唱えなかったこと。」
訓練された免疫の仕組み
無脊椎動物の免疫系とマウス NK 細胞の記憶に関するこれらの報告の一見異端であることが、Cell Host &Microbe での Netea の 2011 年の提案への道を開きました。 自然免疫系が、過去の感染の一種の記憶として訓練された免疫を示すこと。 米国科学アカデミー紀要に掲載された彼の論文 翌年は、エピジェネティックな変化がこのトレーニングの原因であることを示すことで、さらに進んだ.マクロファージやその他の自然免疫細胞が病原体に反応すると、それらの DNA はエピジェネティックな修飾を受け、細胞がパターン認識受容体や病気と闘うタンパク質を作るように指示する遺伝子を活性化しやすくなります。 DNA の変化はブックマークのように機能し、細胞がそれらのゲノム命令をすばやく取得して実行するのに役立ちます — 「初めて見た感染だけでなく、あらゆる感染に対して」と Netea 氏は述べています。
したがって、病原体が戻ってきた場合、細胞はすでにより速く反応する準備が整っています.さらに、自然免疫細胞が分裂するとき、これらのエピジェネティックな DNA ブックマークを子孫に渡します。これが、非常に短命に見える細胞に依存しながら、訓練された記憶が持続できる方法です。病原体と戦う経験の記録は、ある世代の細胞から次の世代の細胞へと受け継がれます。
訓練された免疫と同様のメカニズムを持つものを含む、さまざまな種類の免疫記憶も、無脊椎動物の生存に役立った可能性があります。また、無脊椎動物を対象とした初期の研究がなければ、「自然免疫系における記憶のそのような影響についてはおそらく研究しなかったでしょう」とカーツ氏は述べています。しかし、無脊椎動物を研究している研究者たちは「メカニズムを持っていませんでした。脊椎動物の免疫学者は、ひとたびそのような現象があることに気付いたなら、私たちがこれまでにできなかったよりもはるかに詳細にメカニズムを研究するためのすべてのツールを手に入れました。」
訓練された免疫はもともと、自然免疫細胞が病原体との以前の遭遇を記憶する方法を説明するために提案されましたが、この現象は、伝統的に免疫系の一部とは見なされていない細胞で現れています.たとえば、2017 年のマウスの研究では、以前に炎症性興奮剤にさらされた動物の傷がより速く治癒しました。保護は上皮幹細胞によって付与されました。
また、訓練された免疫は、体に純粋に一般的な保護を提供することに限定されていないように見え始めています.今年の 6 月の 科学 、ピッツバーグ大学の Martin Oberbarnscheidt と Fadi Lakkis、ヒューストン メソジスト研究所の Xian Li と彼らの同僚は、マクロファージと他のいくつかの白血球が特定の主要組織適合複合体タンパク質に鍵をかけられた感染の記憶を発達させることができると報告しました。体自身の細胞を認識するために使用します。研究者は、訓練された免疫が、移植された組織の拒絶において見過ごされている可能性があることを提案しました.
彼らの結果や他の結果は、訓練された免疫のマイナス面の可能性を指摘しています。一部の科学者は、この自然免疫系の感受性の向上が、自己免疫疾患や癌などの過剰増殖性疾患に対する生物の感受性を高める可能性があると考えています。 (一方、Netea は、BCG ワクチンが癌に対してある程度の保護を提供する可能性があると考えているため、陪審はまだ出ていません。) 他の研究は、訓練された免疫が、加齢に伴う神経変性や慢性肝臓に関連する慢性炎症にも寄与する可能性があることを示唆しています。疾患、2 型糖尿病、および西洋の食事に関連するその他の疾患。
しかし、BCGワクチンによるCOVID-19保護の可能性への訓練された免疫のつながりは、現在、真の注目を集めています.先月、Neta とドイツ、デンマーク、オーストラリア、オランダの研究者チームは、BCG ワクチンが訓練された免疫をどのように誘導するかについての研究結果を発表しました。彼らは、ワクチン接種が体内を循環する白血球だけでなく、代替品を大量生産する骨髄内のそれらの細胞の前駆細胞にもエピジェネティックな変化をもたらすことを発見しました.
まだ不確実なのは、BCG (または他のワクチン) によるこの訓練された免疫を利用して、COVID-19 のパンデミックを遅らせることができるかどうかです。ヒューマニタス大学の Netea と Alberto Mantovani が The New England Journal of Medicine の解説で指摘したように 先週登場したにもかかわらず、臨床試験以外で COVID-19 を予防または治療するために BCG ワクチンを使用することはまだ推奨されていません。このような試験は現在進行中です。米国、オランダ、オーストラリアなどの何千人もの医療従事者が、BCGワクチンを接種した後にウイルスに感染する可能性が低くなるかどうかを確認するために袖をまくり上げています.これらの研究は、今後約1年半にわたって完了する予定です。それまでに、コロナウイルスを特異的に標的とするいくつかのワクチンが利用可能になる可能性があります。しかし、すべての保護は依然として価値がある可能性があり、将来のパンデミックに備えて知っておくとよいでしょう.
訂正:2020 年 9 月 15 日
アントニオ・カッソーネによる 1980 年代のイタリアでの研究は、もともと別の研究者によるものと誤解されていました。
この記事は le Scienze でイタリア語で転載されました .
