Pascal Gagneux は、宿主の細胞の表面と相互作用するマラリア原虫やその他の病原体を想像するとき、病原性粒子がカラフルな鳥のように頭上を飛んでいるミニチュアの熱帯雨林を思い浮かべます。キャノピーは、細胞の表面を飾る分岐糖分子で構成されています。カリフォルニア大学の進化生物学者である Gagneux 氏は、「もしあなたがマラリア原虫であるなら、あなたは人間の赤血球に着地しているのです」そして「あなたが最初に触れる「葉」はシアル酸と呼ばれる糖です。サンディエゴ。
その相互作用に関する彼の生態学的見解は、西アフリカの密林における野生のチンパンジーの行動を研究した以前のフィールドワークに根ざしています。これらのトレッキングの間、彼は自分自身に問いかけ始めました:「同じ DNA を多く共有している人間とチンパンジーが、同じように病気に対処しないのはなぜですか?」
「鼻をすするような病気は、実際にチンパンジーを殺します」と彼は説明した。しかし、逆もまた真です。チンパンジーはインフルエンザ A 型に感染しにくく、HIV 感染はヒトでは致死的になりますが、チンパンジーでは軽度のままです。人間を殺すマラリア原虫は、チンパンジーに感染することはありません。この奇妙な選択性は霊長類に特有のものではありません — 病原体が特定の宿主種を荒廃させ、他の種を壊滅させない無数の例があります.
答えを求めて、Gagneux は、細胞を覆う「熱帯雨林の天蓋」にある糖分子、つまりグリカンの研究に軸足を移しました。グリカンは、複雑な糖 (多糖類) の驚くほど多様なグループです。それらは単独で存在することができます — セルロースはグルコースの長い鎖で構成される植物グリカンです — または、タンパク質や脂質のような他の生体分子に固定され、その化学的性質を変更することができます.それらの構造は (セルロースのように) 線形である場合もありますが、非常に高度に分岐している場合もあり、多様性と複雑さが増しています。
病原体が特定の宿主種を荒廃させ、他の宿主種を荒廃させない理由の中心にあるのは、細胞と種の間のそれらの無限の変化です。これは、SARS-CoV-2 のような特定の感染性病原体が種から種へと「波及」し、世界的なパンデミックにつながることを説明するのに役立ちます。しかし、それは、人間の精子と卵子および子宮細胞との相互作用など、種内であっても細胞の挙動の鍵でもあります.
現在、科学者たちは、糖鎖と糖生物学の理解におけるブレークスルーに近づいている可能性があります。ハーバード大学とマサチューセッツ工科大学の研究者は、糖鎖構造とそれらの既知の相互作用の包括的なデータセットを分析した後、すべての生物が糖鎖を作るときに使用する共通の構造「言語」を発見しました。 .研究者は、グリカンの構造と機能を分析するために誰でも使用できる一連のオンライン ツールをリリースしました。
豊富だが神秘的
Gagneux の関心の変化は、現在は医師科学者であり、UCSD の糖生物学研究およびトレーニング センターの共同所長である Ajit Varki に会ったときに起こりました。 Gagneux 氏は、彼のメンターとなった Varki 氏は「人間とチンパンジーの最初の生化学的違いに出くわした」と語った。 Varki と彼のチームは、200 万年以上前に、ヒトの祖先の突然変異により、他のすべての霊長類とほとんどの哺乳類のシアル酸を修飾する遺伝子が不活性化されることを発見しました。その結果、他の霊長類の細胞に存在する数億個のシアル酸グリカンがヒトの細胞から欠落しています.
Varki にとって、グリカンは今でも生物界の最大の謎の 1 つです。それらは「実際には非常に目立っており、地球上のバイオマスの主要な構成要素です」.実際、グリカンは質量で有機物のほとんどを構成しています。セルロースとキチンは、節足動物の外骨格と菌類の細胞壁の主要な構成材料であり、自然界で最も豊富に存在する 2 つの有機ポリマーです。それでも、糖鎖の過剰とは対照的に、「この分野全体が取り残されています」と Varki 氏は述べています。
ヨーテボリ大学とスウェーデンのワレンバーグ分子トランスレーショナル医学センターのバイオインフォマティクス研究者である Daniel Bojar は、グリカンに関する私たちの知識は、他の主要なバイオポリマー (DNA、RNA、タンパク質) について私たちが知っていることと比較して見劣りすることに同意します。彼は電子メールで、「グリカンは、私たちが便利に無視するか、理解するのに苦労している、生物学のどこにでも存在する神秘的な存在です」と説明しました.
Varki によると、糖鎖生物学の現在の状態は、生物学に大きな変化が起こっていた 20 世紀後半にさかのぼります。グリカンは、1970 年代から 1980 年代前半にかけて盛んに研究されました。 「糖鎖は非常に際立っており、10 年に 1 度ノーベル賞を受賞しています。糖鎖を研究している多くの分野で非常に著名な人々がいました」と彼は言いました.
しかし、Varki が 2017 年の総説で書いたように、「糖鎖科学の分野は、『記述的』炭水化物化学と生化学に端を発し、長い間これらの領域にとどまりました」。糖鎖の合成と機能に関するより難しい問題を探る代わりに。
一方、主要な技術的進歩により、核酸とペプチド、つまり遺伝子コード テンプレートによって直接指定される長い直鎖状分子の研究が加速していました。対照的に、グリカンの複雑な分岐構造は、糖残基を付加および修飾する一連の化学反応によって生じます。それらを研究するためのリソースに対応する改善はありませんでした.
その結果、1980 年代半ばまでに、「DNA、RNA、タンパク質、すべての分子生物学が出現し、離陸し、グリカンを駅に置き去りにしました」と Varki 氏は述べています。その頃、最初の独立した研究職を探していた Varki にとって、その展開はがっかりしました。しかし、課題にもかかわらず、他の多くの研究者があきらめていたときでさえ、彼は「私はこれらのことを研究し続けるつもりだ」と自分に言い聞かせました.
Gagneux 氏は、「非常に多くの分子生物学者が、小さくて半透明なグリカンに悩まされている」と述べています。 「それらにくっつくものを投げ始めた場合にのみ、それらを見ることができます」。レクチンは、短くて特徴的な糖配列にタグを付けることができるタンパク質です.しかし、これらの重要な構成要素の研究を怠ると、人類の最大の課題や疑問について、ゲームを変えるような情報を見逃す可能性があります。
ベス イスラエル ディーコネス メディカル センターとハーバード メディカル スクールの外科教授であるリチャード カミングスは、彼の「ライフワーク」は「複雑な炭水化物の構造、これらの糖分子 [および] それらがどのように作られるかを理解すること」に焦点を当てていると説明しています。糖分子は「人体が作る最も複雑な構造」であると彼は言いました。
Cummings は、世界的な Human Glycome Project の共同ディレクターです。彼とそのプロジェクトの他の研究者は、2018 年に開始されたばかりであり、「ヒトのすべてのグリカンと炭水化物構造 (糖分子) の配列決定と同定」を目指している、と彼は述べた。対照的に、ヒトゲノム プロジェクトは 1990 年に開始され、2003 年に正式に終了しました。これは、ヒトゲノムとグライコームの知識の間のギャップがどれほど大きくなったかを示しています。
しかし、研究者がこれらの状態を予防および治療するためのより効果的な戦略を開発したい場合、特定のグリカンが病気や病気で果たす役割を決定することは重要です.
病気への分子窓
その研究のいくつかは、すでに実りあることが証明されています。 Varki 氏によると、グリコシル化の欠陥に起因するまれな遺伝的代謝障害のグループが増えている研究において、大きな進歩が見られました。 「1990 年代初頭のゆっくりとしたスタートの後、多くの研究者による国際的な取り組みにより、現在、グリコシル化のヒト遺伝性疾患の発見が爆発的に増加しています」と、2017 年の総説記事に書いています。
研究者はすでに、嚢胞性線維症、癌、鎌状赤血球貧血、HIV、COVID-19 などの多様な状態について新たな洞察を得るため、糖分子に目を向けています。たとえば、2020 年にカミングスと彼の同僚は、分子精神医学を発表しました。 統合失調症患者のグリコシル化異常に関する 25 年間の死後脳研究を網羅したレビュー記事。
国立機能性糖鎖研究センターとハーバード大学医学部糖科学センターの責任者でもあるカミングスは、ヒト生物学における糖分子の機能と、それらの機能の突然変異や変化がどのように病理を引き起こすかを研究しています。また、バクテリア、寄生虫、インフルエンザなどのウイルスがどのように人間に感染し、病気になるかについても調査しています。
「これらのケースのほとんどすべてで、微生物と寄生虫が人間の病気を引き起こすのは、糖分子の相互作用によるものであることが判明しました」と Cummings 氏は述べています。その知識を新しい治療法や予防法に結びつけることは、多くの場合、大きな課題のままです.
グリカンの言語の解読
糖鎖生物学のハードルの 1 つは、チンパンジーとヒトのように遺伝的類似性が高い近縁種でさえ、絶え間なく進行中の共進化のためにグリカンが大きく異なる可能性があることだと Gagneux 氏は述べています。それぞれの種は、グリカンのライブラリーに痕跡を残す病気からの独自の進化的圧力に直面しています:宿主グライコームは病原体の攻撃を回避または対抗するために進化し、病原体のグライコームは潜在的な宿主の免疫防御を逃れるために進化します.
「この分子軍拡競争は、別々の進化経路に進むと、異なる方法で発生します」と Gagneux 氏は述べています。たとえば、チンパンジーのマラリア原虫を人間に注射しても、病気にはなりません。 (「信じられないかもしれませんが、これは 1950 年代に (ベルギーで) 行われました」と彼は言いました。) その理由の 1 つは、チンパンジーのマラリア原虫が人間の赤血球に求めるシアル酸のブレンドを見つけることができないためです。
一方、チンパンジーは ビブリオ であるため、コレラに対して非常に耐性があります。 病気を引き起こす細菌は、人間の腸の内側を覆う細胞のシアル酸のみを標的とする毒素を作り、それらの膜に穴を開けます.宿主と病原体の共進化により、グライコームには「多くの多様性がある」とカミングスは述べた.
その多様性は、MIT の科学者とハーバード大学の Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering が糖鎖に焦点を当てた機械学習モデルを使用して、19,000 を超える固有の糖鎖のデータセットを分析したときに明らかでした。これには、「6,969 の真核生物、6,119 の原核生物、および 152 のウイルス グリカン」が含まれていました。 勉強してください。
「糖鎖を見つけることができるすべての種を含めたため、このデータセットは現在知られている種特異的な糖鎖の包括的なスナップショットを構成していました」と研究者は書いています。
当時ウィス研究所とマサチューセッツ工科大学のポスドク研究員だったボジャールは、この研究の最初の著者です。彼と彼の同僚は、1,027 個のユニークな単糖 (単糖) とグリカン配列の化学結合を観察しました。彼らはこれらを「グリコレター」、つまり「グリカン言語のアルファベットの最小単位」として扱ったと彼らは書いています。次に、データセットを調べて、「グリコワード」のパターンを探し始めました。これは、5 グリコレターの長さの配列 (つまり、2 つの結合で結合された 3 つの単糖) として定義されます。
そのために、彼らはデータベースからのシーケンスで双方向の再帰型ニューラル ネットワークをトレーニングし、それを使用してグリコレター ベースの言語のモデルを作成しました。このようなニューラル ネットワークは、言語モデルの学習とトレーニングによく使用されます。 「一連のテキストを順方向に読んでから逆方向に読むようなものだと考えることができます」と、Wyss Institute のシニア スタッフ サイエンティストであり、この研究の研究者である Rani Powers 氏は述べています。 「この場合、すべての単語やすべての文字を文脈から単に引き出すのではなく、本質的に文であるものの文脈を維持したいと考えています。」
理論的には、データセット内のグリコレターは、1.2 兆近くの異なるグリコワードを形成した可能性があります。しかし、驚くべきことに、研究者の結果は、利用可能なすべての配列に 19,866 個の異なるグリコワードしか存在しないことを示しました。糖鎖の計り知れない複雑さと多様性、およびさまざまな種の特徴である糖鎖の違いにもかかわらず、証拠は、すべての生物がそれらを組み立てる際に非常に類似した規則に従い、それらの構造を定義するために本質的に同じ生体分子言語を使用することを示唆しました.
研究者は、モデルを微調整することで、グリカンが由来する生物の分類群を高精度で予測できることを発見しました。さらに、モデルをトレーニングして、参照データセットのグリカン配列がヒトに対して免疫原性があるかどうかを約 92% の精度で予測することができました。
結果は「非常にエキサイティング」であり、グリカンを理解するための洗練された計算ツールのさらなる適用は、「重要かつ啓示的」であることが判明する可能性があると、アルバータ大学のグライコミクス研究者である Lara Mahal は述べています。 (彼女は Bojar と別のプロジェクトに取り組んでいます。) 「糖鎖の複雑さを明確なパターンに減らし、そこから重要な情報 (例えば、糖鎖の病原性など) を収集するのに役立ちます」と彼女は付け加えました.
Wyss と MIT の研究者は、他のチームが、彼らが開発してオンラインで無料で公開したグライコミクスの設計と分析のためのツールを使用することを望んでいます。 Bojar によると、それらの最も直接的な用途は、製薬業界での治療用モノクローナル抗体の糖鎖操作である可能性があります。抗体タンパク質は、病原体の特定の抗原標的にラッチします。しかし、抗体が体の残りの防御とどのように相互作用するかを決定し、どのような種類の免疫応答が続くかを指示するのに役立つのは、タンパク質に結合したグリカンです. Bojar 氏によると、将来的には、このツールは、例えば、副作用を制限したり、体内での半減期をより正確に調整したりすることで、抗体の性能を改善する糖鎖を提案できるかもしれません.
Mahal は、細胞上の糖鎖を特定するために使用されるアッセイの特異性についてさらに学ぶために、すでにツールを使用していると述べました。 「ハイスループット分析と組み合わされたこれらの新しい計算技術は、グライコームと疾患におけるその役割の理解に革命をもたらすでしょう」と彼女は言いました.
