脅威に直面すると、脳は迅速に行動しなければならず、そのニューロンは新しい接続を作成して、生と死の違いを説明するものを学習します。しかし、その応答において、脳も賭け金を上げます:不安定な最近の発見が示すように、学習と記憶の遺伝子をより迅速に発現させるために、脳細胞は多くの重要なポイントで DNA を断片に分割し、後で断片化されたゲノムを再構築します.
この発見は、脳の可塑性の性質に関する洞察を提供するだけではありません。また、DNA の切断は、通常の細胞プロセスの日常的かつ重要な部分である可能性があることも示しています。これは、科学者が老化や病気についてどのように考えているか、また、単に不運だと見なされてきたゲノム イベントに科学者がどのように対処しているかに影響を与えます。
らせん状のはしごの両方のレールがゲノムに沿って同じ位置で切断される DNA 二本鎖切断は、がん、神経変性、老化に関連する特に危険な種類の遺伝子損傷であるため、この発見はさらに驚くべきものです。細胞が二本鎖切断を修復することは、他の種類の DNA 損傷よりも困難です。これは、鎖の再結合を導く無傷の「テンプレート」が残っていないためです。
しかし、DNA の切断が建設的な役割を果たしていることも長い間認識されてきました。細胞が分裂しているとき、二本鎖の切断により、染色体間の遺伝子組換えの正常なプロセスが可能になります。発達中の免疫系において、それらは DNA の断片が再結合し、抗体の多様なレパートリーを生成することを可能にします。二本鎖の切断は、ニューロンの発達や特定の遺伝子の活性化にも関与しています。それでも、これらの機能は、二重鎖の切断は偶発的で歓迎されないというルールの例外のように思えます.
しかし、2015 年に転機が訪れました。神経科学者であり、マサチューセッツ工科大学の Picower 学習記憶研究所の所長である Li-Huei Tsai と彼女の同僚は、アルツハイマー病と脳腫瘍の蓄積を関連付けた以前の研究を追跡していました。ニューロンの二本鎖切断。驚いたことに、研究者らは培養ニューロンを刺激すると DNA の二本鎖切断が引き起こされ、その切断により、学習と記憶におけるシナプス活動に関連する 12 の即効性遺伝子の発現が急速に増加することを発見しました。
二本鎖の切断は、ニューロンの機能に重要な遺伝子活動を調節するために不可欠であると思われました。ツァイと彼女の共同研究者は、この切断によって DNA のねじれた断片に沿ってくっついている酵素が本質的に放出され、関連する近くの遺伝子を迅速に転写できるようになるという仮説を立てました。しかし、この考えは「多くの懐疑論に見舞われた」と蔡氏は語った。 「人々は、二本鎖切断が実際に生理学的に重要であると想像するのに苦労しています.」
それにもかかわらず、オーストラリアのクイーンズランド大学のポスドク研究者であるポール・マーシャルと彼の同僚は、この発見を追跡することにしました。 2019年に登場した彼らの研究は、ツァイのチームによる観察を確認し、拡張しました。 DNA の切断が、遺伝子転写の増強の 2 つの波を引き起こしたことを示しました。1 つは即時、もう 1 つは数時間後です。
マーシャルと彼の同僚は、この現象を説明するための 2 段階のメカニズムを提案しました。DNA が切断されると、いくつかの酵素分子が転写のために解放され (Tsai のグループが示唆したように)、切断部位にも化学的にメチル基のフラグが付けられます。と呼ばれるエピジェネティックマーカー。その後、壊れた DNA の修復が始まると、マーカーが除去されます。その過程で、さらに多くの酵素が自由にこぼれ、2 回目の転写が始まります。
「二本鎖切断がトリガーとして関与するだけでなく、それがマーカーになり、そのマーカー自体が、機械をその場所に制御および誘導するという点で機能します。」
それ以来、他の研究でも同様のことが示されています。昨年発表されたものは、二本鎖切断を恐怖記憶の形成だけでなく、その記憶と関連付けました.
さて、先月 PLOS ONE で行われた調査で 、ツァイと彼女の同僚は、この直観に反する遺伝子発現メカニズムが脳に蔓延している可能性があることを示しました。今回は、培養ニューロンを使用する代わりに、環境と電気ショックを関連付けることを学習している生きたマウスの脳内の細胞を調べました。チームがショックを受けたマウスの前頭前皮質と海馬で二本鎖切断を受けている遺伝子をマッピングしたところ、何百もの遺伝子の近くで切断が発生していることがわかりました。その多くは記憶に関連するシナプス プロセスに関与していました。
しかし、同様に興味深いのは、ショックを受けていないマウスのニューロンでも、いくつかの二本鎖切断が起こっていたことです。バージニア工科大学と州立大学の神経科学者で、この研究には参加していないが、関連する研究を行っているティモシー・ジャローム氏は、「これらの中断は、脳内で正常に発生しています」と述べています。 「これは、これが常に起こっていることを示唆しているため、これが最も驚くべき側面だと思います。」
その結論をさらに支持するために、科学者たちは、グリアと呼ばれる非ニューロン脳細胞の二本鎖切断も観察しました。グリア細胞では、異なる種類の遺伝子を調節しています。この発見は、記憶の形成と保存におけるグリアの役割を暗示しており、DNA 切断が他の多くの細胞タイプの調節メカニズムである可能性を示唆しています。 「おそらく、私たちが考えているよりも幅広いメカニズムです」とジャロームは言いました。
しかし、DNA を破壊することが、記憶の定着であろうと他の細胞機能であろうと、重要な遺伝子発現を誘導するための特に迅速な方法であるとしても、それは危険でもあります。二本鎖切断が同じ場所で何度も発生し、適切に修復されないと、遺伝情報が失われる可能性があります。さらに、「この種の遺伝子調節は、特に加齢や神経毒性条件下で、ニューロンをゲノム病変に対して脆弱にする可能性があります」と Tsai 氏は述べています。
ハーバード医科大学の神経学者で遺伝学者のブルース・ヤンクナー氏は、「脳内で非常に集中的に使用されていることは興味深い」と述べ、「細胞は壊滅的な損傷を被ることなくそれを乗り越えることができる」と述べた. .」
それはおそらく、修復プロセスが効率的かつ効果的だからですが、年齢とともに変化する可能性があります.ツァイ、マーシャルなどは、これがアルツハイマー病などの状態で神経変性のメカニズムになるかどうか、またどのようになるかを研究しています.ヤンクナーは、グリアがんや心的外傷後ストレス障害にも潜在的に寄与する可能性があると述べています.また、二本鎖の切断が神経系以外の細胞の遺伝子活動を制御する場合、そのメカニズムの崩壊は、筋肉の喪失や心臓病などにつながる可能性もあります.
体内のこのメカニズムの詳細と用途がよりよく理解されるにつれて、それらは最終的に新しい医療の開発を導く可能性があります.少なくとも、基本的な記憶プロセスにおける二本鎖切断の重要性を考えると、単純に二本鎖切断を防止しようとすることは正しいアプローチではないかもしれない.
しかし、この研究は、ゲノムを静的な観点から考えるのをやめ、動的なものとして構想し始める必要があることも示しています。 「その [DNA] テンプレートを利用しているときはいつでも、テンプレートを妨害し、テンプレートを変更します」とマーシャルは言いました。 「それは必ずしも悪いことではありません。」
彼と彼の同僚は、がんを含む調節不全や悪影響に関連する他の種類の DNA 変化の調査を開始しました。彼らは、基本的な記憶関連プロセスの調節において、これらの変化のいくつかの重要な役割を明らかにしました.
マーシャルは、多くの研究者が、DNA の切断を遺伝子転写の基本的な調節メカニズムとして理解することにまだ苦労していると考えています。 「それはまだ本当に普及していません」と彼は言いました。 「人々はいまだに、それが DNA 損傷であるという考えに非常に敏感です。」しかし、彼は自分の研究とツァイのチームからの新しい結果が「他の人々が…もう少し深く調査するための扉を開く」ことを望んでいます。
