1906年、精神科医で神経解剖学者のアロイス・アルツハイマーは、ドイツのテュービンゲンに集まった精神科医に対して、「大脳皮質の特異な重症疾患過程」を報告しました。
症例は 50 歳の女性で、記憶喪失、妄想、幻覚、攻撃性、混乱に苦しんでいました。これらはすべて、5 年後の早すぎる死まで悪化しました。
剖検で、アルツハイマーは脳に特徴的なプラークがあることに気づきました。これらのプラーク (アミロイド ベータ タンパク質の塊) は、依然としてアルツハイマー病の原因であると考えられています.
ただし、この理論には 2 つの大きな問題があります。
第一に、記憶喪失などの神経学的症状がないにもかかわらず、なぜ多くの被験者 (高齢者でさえも) が脳にプラークを持っているのかを説明できません.
第二に、これらのプラークを減少させる薬剤の臨床試験は成功していません。最近の例外が 1 つありますが、その後さらに多くの例外が発生しています。
アミロイド ベータ タンパク質がプラーク (不溶性の塊) の形で蓄積すると、脳内で重要な機能を実行する元の可溶型のタンパク質が消費されて失われます。
一部の研究では、アミロイドベータ 42 と呼ばれる可溶性アミロイドベータのレベルが低下すると、患者の臨床転帰が悪化することが示されています。
Journal of Alzheimer's Disease に掲載された最近の研究では、 、アルツハイマー病の進行にとってより重要なのは、脳内のプラークの量なのか、残っているアミロイド-ベータ42の量なのかを調査しました.
この質問に答えるために、アルツハイマー病を発症するリスクが高い、まれな遺伝的遺伝子変異を持つ人々のグループに関するデータを調査しました.参加者は優性遺伝型アルツハイマー ネットワークのコホート研究からのものでした。
アミロイド ベータ 42 (アミロイド ベータの機能バージョン) の枯渇は、プラーク (アミロイド ベータの不溶性の塊) の量よりも有害であることがわかりました。
参加者は平均 3 年間の追跡調査を受け、脳脊髄液 (脳と脊髄の周りの液体) に高レベルのアミロイド-ベータ 42 を持つ人々は保護され、研究期間中、彼らの認知が維持されることがわかりました.
これは、記憶と認知におけるアミロイドベータ 42 の重要な機能を示した多くの研究と一致しています。
また、アミロイドβ斑が有害であるという考えを支持する最も強力な証拠を提供すると考えられているグループである、アルツハイマー病を発症する遺伝子変異を持つ人々を研究したことも関連しています.
しかし、このグループでも、アミロイド-ベータ 42 の脳脊髄液 (CSF) レベルが高い人は、脳内のプラークの量に関係なく、認知的に正常なままでした.
また、アルツハイマー病の一部のまれな遺伝型（例えば、いわゆる大阪遺伝子変異または北極変異の保因者）では、アミロイドβ42のレベルが低く検出可能なプラークがない認知症を発症する可能性があることにも言及する価値があります.
これは、プラークが認知症の原因ではなく、アミロイド-ベータ 42 のレベルが低いことが原因である可能性があることを示唆しています.
レカネマブ – 最近の例外の 1 つ
私たちの調査結果は、アルツハイマー病の医薬品開発と臨床試験にどのように影響しますか?プラークを減少させる抗体医薬品であるレカネマブを用いた最近の試験まで、アルツハイマー病におけるすべての医薬品試験は失敗に終わりました.
一部の薬剤は、正常なタンパク質のレベルが低下すると、患者が蓄積するプラークが少なくなるという理論的根拠に基づいて、アミロイド ベータ 42 のレベルを低下させるように設計されました。残念なことに、これらの薬はしばしば患者の状態を悪化させました.
レカネマブは最近、認知機能低下の軽減に小さいながらも有意な効果があることが報告されました。以前の研究によると、この薬は髄液中のアミロイドベータ 42 のレベルを上昇させます。
これもまた、正常なアミロイドタンパク質の増加が有益であるという私たちの仮説と一致しています.
レカネマブの試験結果が発表されれば、さらに多くのことを知ることができます。現時点では、薬のメーカーからのプレス リリースしかありません。
今後の試験では、アミロイド ベータ 42 のレベルに焦点を当てることが重要であると考えています。また、アミロイド ベータ 42 の除去を目標にするのではなく、レベルを上げて正常な値に戻すことが有益であるかどうかについても検討する必要があります。
これは、アミロイド ベータ 42 に類似したタンパク質 (いわゆる「タンパク質類似体」) を使用して達成できますが、それらは天然のものよりも凝集しません.
この積極的なタンパク質置換アプローチは、アルツハイマー病や、パーキンソン病や運動ニューロン疾患などの他のタンパク質凝集疾患の有望な新しい治療法になる可能性があります. 
Andrea Sturchio, MD, PhD Student, Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet; Kariem Ezzat、研究科学者、臨床検査医学、Karolinska Institutet、Samir EL Andaloussi、教授、検査医学、Karolinska Institutet
