肝臓は再生する能力があることで知られています。その質量の 3 分の 2 が外科的に除去された後でも、完全に再成長することができます。しかし、投薬、アルコール乱用、または肥満による損傷により、最終的に肝臓が機能しなくなる可能性があります.
現在、末期肝疾患の唯一の有効な治療法は移植です。
しかし、移植に利用できる臓器は不足しています。患者は、米国で移植用の肝臓を受け取るまでに 30 日から 5 年以上待たなければならない場合があります。 2021 年に肝移植を受けるための待機リストにある 11,600 人を超える患者のうち、1 つを受け取ったのはわずか 9,200 人強でした。
しかし、肝移植の代わりに、肝臓自体の再生を助ける薬があったとしたら?
私はピッツバーグ肝臓研究センターの創設者であり、肝臓の再生と癌を研究する研究室を運営しています。私たちの最近発表された研究では、私のチームと私は、新しい薬で特定のタンパク質を活性化すると、マウスの重度の肝損傷または部分的な外科的切除後の再生と修復を加速するのに役立つことを発見しました.
肝臓再生の主役
肝臓は体内で 500 以上の重要な機能を果たします。これには、体全体に脂肪を運ぶタンパク質の生成、過剰なグルコースの貯蔵のためのグリコーゲンへの変換、アンモニアなどの毒素の分解などがあります。
肝細胞、または肝細胞は、ゾーネーションとも呼ばれる分割統治戦略によって、これらの多くのタスクを引き受けます。これにより、肝臓は異なるタスクを持つ 3 つのゾーンに分けられ、各ゾーンで活性化された特定の遺伝子をオンにすることで、細胞は特殊な機能を実行するように指示されます。
しかし、これらの遺伝子の発現を正確に制御するものはほとんどわかっていません.
過去 20 年間、私のチームと他の研究室は、肝機能と再生の制御に重要な役割を果たしている Wnt と呼ばれる 19 のタンパク質のグループを特定しました。
研究者は、Wnt タンパク質が損傷した肝細胞の修復プロセスを活性化するのに役立つことを知っていますが、どのタンパク質が実際に帯状化と再生、および肝臓内の正確な位置を制御しているかは謎のままです.
これらのタンパク質とそれらがどこから来たのかを特定するために、私のチームと私は分子地図作成法と呼ばれる新しい技術を使用して、100 の肝機能遺伝子がどこでどの程度強く活性化されているかを特定しました.
19 の Wnt 遺伝子のうち、機能的に肝臓に存在するのは Wnt2 と Wnt9b の 2 つだけであることがわかりました。また、Wnt2 と Wnt9b が、多くの代謝機能で役割を果たす領域である肝臓のゾーン 3 の血管の内側を覆う内皮細胞に位置していることもわかりました。
驚いたことに、これら 2 つの Wnt 遺伝子を除去すると、通常はゾーン 1 に限定された遺伝子のみを発現するすべての肝細胞が得られ、肝臓の全体的な機能が大幅に制限されました。
この発見は、肝細胞がその機能を変更できる遺伝子活性化の継続的なプッシュ アンド プルを経験しており、Wnt がこのプロセスのマスター レギュレーターであることを示唆しています。
内皮細胞から 2 つの Wnt 遺伝子を除去すると、肝細胞の分裂も完全に停止し、肝臓の部分的な外科的切除後の再生も停止しました。
タイレノール過剰摂取後の肝臓再生
次に、新薬が肝臓のゾーニングと再生の回復に役立つかどうかをテストすることにしました.この薬、FL6.13 と呼ばれる抗体は、肝再生の活性化など、Wnt タンパク質と同様の機能を共有しています。
2 日間にわたって、肝内皮細胞に Wnt2 と Wnt9b を欠くように遺伝子操作されたマウスにこの薬を投与しました。私たちは、この薬が肝細胞の分裂と修復機能をほぼ完全に回復できることを発見しました.
最後に、この薬がタイレノールの過剰摂取後に肝臓を修復するのにどれだけ効果があるかをテストしたかった.タイレノール、またはアセトアミノフェンは、発熱や痛みの治療に一般的に使用される市販薬です。
ただし、タイレノールの過剰摂取は深刻な肝臓障害を引き起こす可能性があります.直ちに医師の診察を受けないと、肝不全や死に至る可能性があります。タイレノール中毒は、米国で肝移植を必要とする重度の肝障害の最も一般的な原因の 1 つです。
それにもかかわらず、現在、それを治療するために利用できる薬は 1 つしかなく、過剰摂取の直後に服用した場合にのみ、肝臓の損傷を防ぐことができます.
私たちは、タイレノールの毒性量による肝障害のあるマウスで新薬をテストしました. 1 回の投与で、血中の肝障害バイオマーカー (損傷時に肝臓が放出するタンパク質) を減少させ、肝組織の死を減らすことができることがわかりました.
これらの発見は、肝細胞の修復と組織の再生が起こっていることを示しています。
移植の必要性を減らす
肝移植の不足に対処する 1 つの方法は、肝疾患の治療法を改善することです。現在の薬物療法は、肝臓の炎症を引き起こすウイルス感染症である C 型肝炎を効果的に治すことができますが、他の肝臓病は同様の進歩を遂げていません.
非アルコール性脂肪性肝疾患やアルコール性肝疾患などの病気に利用できる効果的な治療法はほとんどないため、多くの患者が悪化し、最終的に肝移植が必要になります.
私のチームと私は、肝臓の自己修復能力を改善することが、移植の必要性を回避するのに役立つと信じています.肝臓の再生を促進する薬剤のさらなる研究は、世界中の肝疾患の負担を軽減するのに役立つ可能性があります. 
Satdarshan Monga、ピッツバーグ健康科学大学病理学および医学教授
