世界中で約 5,000 万人がてんかんを患っています。これらの人々の大多数は発作を管理および予防するために薬を使用することができますが、約 3 分の 1 はこれらの治療にうまく反応しません.
このような場合、発作を制御するために利用できる唯一のオプションは、発作が発生した脳の部分を取り除くことです.しかし、この手順は非常に危険です。
てんかん発作は、脳の特定の部分にある脳細胞 (ニューロン) の過剰な活動によって引き起こされるため、これらのニューロンを標的にしてオフにすることができれば、発作の発生を十分に防ぐことができます.
私たちが開発した革新的な新しい遺伝子治療アプローチを使用して、てんかん発作を引き起こすニューロンを特異的に標的とすることが可能であることを細胞および動物モデルで示すことができました.
これにより、その後、彼らが過活動になり、将来発作を引き起こすのを防ぎました.
この発見は、薬剤耐性てんかんの治療に大きな影響を与えるだけでなく、パーキンソン病や片頭痛など、過活動ニューロンによって引き起こされる他の神経学的状態の治療にも使用される可能性があります.
遺伝子治療
遺伝子治療は、病気や状態を治療するために人の遺伝子を直接変更することによって機能します。これにはいくつかの方法があります。
動物モデルでてんかんを治療するために遺伝子治療を使用した以前の研究では、実験室で改変されたウイルスを使用してこれを行ったため、もはや有害ではありません.研究者は、発作が起こる脳領域にウイルスを注入します。
ウイルスはその後、DNA のストレッチを細胞に移植し、機能を効果的に調節して活動を弱め、発作を防ぎます。
この技術は脳手術よりも侵襲性がはるかに低いですが、この方法の問題は、発作を引き起こしているニューロンだけでなく、脳領域のすべてのニューロンに影響を与えることです.
また、ウイルスによって送達された DNA を取り込む細胞の特性を恒久的に変更し、脳機能を恒久的に変更することができます。
しかし、私たちの革新的な新しい遺伝子治療ツールは、発作を引き起こす脳細胞のみを変更し、近くの健康なニューロンには影響を与えないことを示しました.これは、遺伝子発現が通常どのように調節されているかを利用することで実現できました。
プロモーターの役割
私たちの体内にある約 20,000 の遺伝子には、それぞれ異なるタンパク質や分子を作るための指示が含まれています。これらの遺伝子は通常、プロモーターと呼ばれる隣接する DNA ストレッチの制御下にあります。これらは、特定のタンパク質が作られるかどうか、および作られる量を決定します。異なる細胞は、どのプロモーターが活性または不活性であるかに応じて、異なるタンパク質を発現します。
発作中など、ニューロンが激しく発火したときにニューロンによって生成される生化学的シグナルに応答してのみオンになる、特別なタイプのプロモーター (「活動依存性」プロモーターと呼ばれる) もあります。
これらの活動依存性プロモーターを利用して、発作を引き起こすニューロンの興奮性を感知して抑制する遺伝子治療を作成しました。これは、ニューロンを落ち着かせるタンパク質を含む DNA 配列に活性依存プロモーターを結合することで実現しました。
最初に、ディッシュで成長させたニューロンで遺伝子治療ツールをテストし、次に薬剤耐性てんかんのマウスでテストしました。また、この手法を実験室で成長させた人間の「ミニ脳」でもテストしました。
各テストで、この新しい遺伝子治療技術が、健康な傍観者細胞に影響を与えずに、発作に関与する過活動ニューロンを落ち着かせるのに効果的であることを示すことができました.
スイッチがオンになるまでに 1 時間ほどかかりますが、通常の発作の持続時間よりも長くなりますが、新しい遺伝子治療はその後の発作を防ぐのに非常に効果的です。
これは、処理するニューロンを自動的に選択してオフにすることによって行われます。また、脳の活動が正常に戻ると、ニューロンを元の状態に戻すこともできます。発作が再び発生した場合、プロモーターはスイッチをオンにする準備ができています.
したがって、この治療は 1 回だけで済みますが、効果が持続し、場合によっては生涯続くこともあります。
重要なことに、この治療は、記憶やその他の正常な行動 (不安レベル、学習、可動性など) のテストにおけるマウスのパフォーマンスに影響を与えませんでした。
原則として、薬剤耐性てんかんを持つ幅広い人々に遺伝子治療の可能性をもたらす可能性があるため、私たちはこの画期的な発見に興奮しています.しかし、この治療法をこれらの患者に使用する準備が整う前に、多くのテストを行って、より大きな脳にスケールアップできることを確認する必要があります. 
Gabriele Lignani, Associate Professor, Clinical &Experimental Epilepsy, UCL および Dimitri Kullmann, Professor of Neurology, UCL
