細胞RNAとウイルスRNAを区別する能力（自己否定的差別化と呼ばれるプロセス）は、すべての動物の自然免疫応答の基本です。ウイルスが細胞に感染する場合、それらは宿主細胞内で複製し、このプロセスは中間体として二重鎖ウイルスRNA（自然に細胞では発生しません）を生成します。
ヒトおよび他の脊椎動物では、これらの非自己RNA分子の存在は、通常、細胞質RNAセンサーであるMDA5と呼ばれるタンパク質によって検出されます。 MDA5は、感染を制限する抗ウイルスタンパク質の産生を開始します。
Nature Structural and Molecular Biologyに掲載されたこの研究では、クリックの研究者は、この重要な防御メカニズムの最初のステップの詳細な理解を提供します。研究者は、二本鎖RNAに結合したMDA5の3D構造を取得し、センサータンパク質がウイルスRNAをどのように認識し、細胞の抗ウイルス反応を開始するかを正確に特定することができました。
構造は、MDA5が自己と非自己のRNA配列を区別しないことを明らかにし、代わりに形状に基づいて区別します。細胞RNAは連続ヘリックスを形成しますが、ウイルスRNAには中央にキンクがあり、MDA5の特定の結合部位が露出します。
基本的な免疫メカニズム
「MDA5は、自然免疫系で最も重要なセンサーの1つであり、抗ウイルス免疫に不可欠です。したがって、それがこのような複雑な細部でどのように機能するかを理解することは、私たちの体がウイルス感染とどのように戦うかについての重要な洞察を提供します」と、先頭著者博士カルロス・R・オルティス・カラバカ博士は、クリックのRNA生物学のグループリーダーであると説明します。
RNAを使用したMDA5の3D構造を取得するために、研究者は、MDA5が自己および非自己RNAに対してどのように識別するかを特定するために、生化学的アッセイと組み合わせたCryo-Electron顕微鏡と呼ばれる技術を使用しました。
クライオエレクトロン顕微鏡では、構造を3.4Å（Ångströms）の分解能で決定し、研究者はRNAヘリックスの個々の原子とタンパク質の折り畳みを視覚化することができました。
MDA5が二重鎖ウイルスRNAをどのように認識し、抗ウイルス防御をトリガーするかを正確に理解することにより、研究者はSARS-Cov-2やMers-Covなどの新興ウイルスなど、ウイルス感染症の新しい治療を開発しようとすることができます。
「インフルエンザなどのいくつかのウイルス感染症の場合、体は感染に対する効果的な抗ウイルス反応を生成するのに非常に優れています。このプロセスがどのように発生するかを詳細に理解することで、その知識を使用して、効果的な防御がないウイルス感染に対する身体の免疫応答を改善することができます」とOrtiz-Caravaca博士は言います。
詳細を発表する
チームは、MDA5に2つのRNA結合ドメインが含まれていることを観察しました。1つのドメインはRNAの「センシング」を担当し、もう1つは抗ウイルス反応を活性化するシグナル伝達に責任があります。
ウイルス感染時に、センサードメインはウイルスの二本鎖RNAを見つけて結合します。この結合イベントは、シグナル伝達ドメインを暴露する立体構造の変化を引き起こし、タンパク質がシグナルを伝達し、抗ウイルス反応を活性化できるようにします。
MDA5は、すべてがウイルスに対する防御に関与しているRNAセンサータンパク質のより広いグループの一部です。研究者は、他のセンサーがどのように機能するかを理解するために同じ技術を適用し、このようにして、セルがウイルスを識別し、感染から身を守るさまざまな方法の包括的な画像を構築したいと考えています。
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フランシスクリック研究所は、健康と病気の根底にある基本的な生物学を理解するための生物医学的発見研究所です。その研究者は、実験科学と学際的な協力を通じて生物学の最大の質問に取り組んでおり、その科学的ブレークスルーは、患者の治療に研究を変換するのに役立ちます。
クリックは2015年に設立され、英国ロンドンに拠点を置いています。クリックは、6つの組織間のパートナーシップです。分子生物学の医学研究評議会研究所、Cancer Research UK、Wellcome Sanger Institute、University College London、Imperial College London、King's College Londonです。
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連絡先
ローラ・マー、通信担当官
07919 923366
科学的接触
カルロス・R・オルティス・カラバカ博士
RNA Biologyのグループリーダー、フランシスクリック研究所
