Journal Nature Communicationsに掲載された研究では、概日時計Rev-ERBα（およびRev-ERBβ）がDNA修復の重要な調節因子である、特に非同性エンド結合（NHEJ）経路を介してDNA修復の重要な調節因子であることがわかりました。
「睡眠覚醒サイクル、ホルモンの調節、代謝など、人間の生理学の多くの側面にとって概日リズムは重要です」と、ノースウェスタンのジョセフ・タカハシ博士、チャールズE.、スーザンT.ハーリスのハリスの眠りとセンターのハーリスのハリスのハリス博士であるジョセフ・タカハシ博士の研究室の大学院生であるリチャード・シュワルツZentruber氏は述べています。
「私たちの発見は、概日リズムと、皮膚がんの主な環境原因であるUV光などのDNA損傷剤に対する身体の反応との間の完全に予期しないつながりを明らかにしています」と彼は言いました。
概日リズムは、約24時間のサイクルにわたって多くの生理学的および行動プロセスを調節する内部ボディクロックです。シフトワークやジェットラグなど、現代の生活によって引き起こされるこれらの内部時計の混乱は、人間の癌リスクの増加に関連しています。
40年以上にわたり、研究者たちは、概日時計遺伝子の変異または機能の変化の形で概日リズムを混乱させ、DNA修復欠陥とがんリスクの増加に関連していることを知っています。しかし、根本的な理由は明らかではありませんでした。
「私たちの研究は当初、概日リズムと癌の混乱との関係に触発されました」とシュワルツェントーバーは言いました。 「概日時計機能の喪失、特にRev-ERBタンパク質の機能が、DNA損傷のレベルの増加につながり、動物モデルの皮膚がんの形成を促進する方法を理解したかったのです。」
これを調査するために、研究者は、ヒト癌で観察された条件を模倣する特定の概日時計遺伝子変異を持つマウスを使用しました。彼らは、Rev-ERBαまたはRev-ERBβのいずれかを欠くマウスがDNA修復を妨げ、皮膚がんの既知の原因である紫外線（UV）放射のようなDNA損傷剤に対する感受性の増加があることを発見しました。
さらなる分析により、REV-ERB欠損マウスのDNA修復能力の低下は、損傷したDNAを修復する細胞の重要なシステムであるNHEJ経路の調節不全によるものであることが明らかになりました。
この接続の根底にある細胞および分子のメカニズムをよりよく理解するために、研究者はマウスから皮膚細胞を分離して研究しました。彼らは、高度なイメージングツールと分子生物学技術を利用して、これらの細胞のDNA損傷と修復を測定しました。
「REV-ERBαは、皮膚細胞のDNA損傷部位に特に補充されることがわかりました」とSchwartzentruber氏は述べています。 「REV-ERBαは、DNA損傷剤に応じてDNA修復プロセスを促進する上で重要な役割を果たしているようです。」
研究者は、ヒト皮膚細胞におけるこれらの発見も検証し、Rev-ERBタンパク質のDNA修復促進機能がマウスとヒトの間に保存されていることを実証しました。
「私たちの研究は、REV-ERBタンパク質が皮膚のDNA修復に重要であるという最初の分子的証拠を提供します」とSchwartzentruber氏は述べています。 「これは、概日リズムの破壊と人間で観察されるがんリスクの増加との関連性を説明できると考えています。」
DNA修復における概日時計タンパク質の役割を理解することで、概日リズムが破壊された効果や、Rev-ErbsをモデルにしたDNA修復促進薬の発達を緩和する新しい戦略につながる可能性があります。
「これらの発見は、概日生物学の重要な新しい次元を明らかにし、DNAの修復を促進し、皮膚がんを予防するための潜在的な治療手段を示唆しています」と高橋は述べた。
