ハイスループット スクリーニング (HTS) とコンビナトリアル ケミストリーは、研究開発の生産性を向上させるために 1990 年代初頭に導入されましたが、これは依然として製薬業界にとって困難な課題でした。化合物の大規模なライブラリを生物学的ターゲットのパネルに対してテストして、確認された生物学的活性を検証し、創薬の次のステップに進めることができる一次ヒットを特定できます。
多くの理由により、HTS ヒットの大部分が初期段階で省略されます。その 1 つは、化合物の非特異的で頻繁にヒットする挙動です。このような問題に対処するための対策が提案され、実践されてきましたが、一方で、複数のアッセイでテストされたにもかかわらず、不活性のままであった化合物についてはほとんど解明されていません.
画期的な貢献として、ノバルティスのワッサーマンと同僚はこのトピックを訪れ、「ダーク ケミカル マター」(DCM) という用語を作り出しました。これは、100 以上の HTS キャンペーンで広範にテストされ、単一のターゲットにもヒットしていない化合物を指します。追加のアッセイで選択した DCM 化合物を分析したところ、確認された抗真菌活性を示す魅力的なヒットが特定されました。これは、DCM が生物学的に完全に不活性であるとは限らないが、選択的活性を示す可能性があることを示唆しています。したがって、DCM は、その「ユニークな活性」と「クリーンな安全性」プロファイルにより、創薬の貴重な出発点と見なされていました。 Boehringer の Muegge &Mukherjee による同様の分析では、DCM 化合物は価値のあるヒットを提供する場合があるため、あまりテストされていない化合物を優先してライブラリーのスクリーニングから除外すべきではないと結論付けました。
元の研究では、DCM 化合物は分子特性と足場 (化学構造のコア) について活性化合物と比較され、後者のサブセットに化合物を含めるための唯一の基準は、活性を示すことでした (指定されたしきい値に基づく)。少なくとも 1 つのアッセイ。おそらく、そのような化合物のほとんどは、1つまたは2つのターゲットに対してのみ有効であることが示された選択的ヒットである可能性があります.少なくとも 5 つのアッセイ (異なる生物学的標的に関連する) で活性であった一連の活性化合物を選択することで、無差別ではない DCM 化合物が非常に無差別な DCM 化合物とどのように異なるかを比較できた可能性があります。
Siramshetty と Preissner によると、DCM 化合物と薬物の化学空間を比較すると、DCM 化合物が有望な候補となる可能性について、別の見方が得られるでしょう。承認された医薬品の 16% と天然化合物の 3.5% が DCM 化合物と構造的に同一であることが判明しました。さらに、DCM 化合物と薬物を表す分子骨格の比較により、薬物に存在する骨格の 25% 以上が DCM 化合物にも存在することが明らかになり、DCM 化合物の構造のわずかな変化が有望なリード化合物につながる可能性があることが示されました。
これは、DCM セット内の 11,000 を超える化合物が 112,000 を超えるアクティビティ クリフ (生物学的標的に対するアクティビティに大きな違いをもたらす化学構造の小さな変化) を形成することを特定することによって確認されました。言い換えれば、DCM 化合物は、生物学的活性を確立したいくつかの構造類似体 (薬物) を持っています。この方針に沿って、Jasial と Bajorath による最近の研究では、広範囲に分析された化合物の中から特定された DCM 化合物を使用して、既知の生物活性を持つ類似体を体系的に検索し、その後 DCM 化合物の標的仮説を導き出しました。ただし、彼らは修正された基準に基づいて DCM 化合物を特定しました:化合物は少なくとも 100 の一次アッセイでテストされている必要があり、一次アッセイと確認アッセイの両方で活性を示していません。
さらに、DCM と化学空間を共有する薬物の乱交を分析すると、DCM 化合物が複数の標的に対して作用する可能性について間接的な見通しが得られる可能性があります。 DCM 様の薬物の 22% 近くが、ナノモル濃度で 5 つ以上のヒトの標的に対して有効であることが判明しました。より緩やかな基準を適用すると、この割合は 41% に増加し、典型的なスクリーニング濃度 (1 ～ 10 マイクロモル) よりも高い濃度で DCM 化合物をテストすると、それらに何らかの価値がもたらされる可能性があるという提案と一致しています。
別の観点では、DCM 化合物は PAINS サブ構造 (HTS 出力で頻繁にヒットするものを特定するために提案された一連のサブ構造アラート) を含まないと予想されていましたが、最近の研究では、3,570 の DCM 化合物で合計 109 の PAINS タイプが特定されました。さらに、彼の意見書で、デレク・ロウは次のように述べています。医薬品化学者がそれらを見て、『何百ものアッセイでスクリーニングしても、まったく何も見えないことを知っているだろう』と言うとは思いません。まったく逆です。フォローアップ研究で、Wassermann と同僚 (今回は Merck) は、DCM 化合物に光を当てるための deorphanization 戦略を開発しました。
これらの調査結果は、DCM 化合物が創薬の魅力的な出発点になり得ることを再確認します。したがって、100 のアッセイに基づいて化合物をスクリーニングする真の可能性を判断し、新しい化合物や未試験の化合物を優先して一貫して不活性だったものを除外することは、最善の方法ではない可能性があります.
これらの調査結果は、Drug Discovery Today 誌に最近掲載されたダークケミカルマターの空間における居住可能な惑星としてのドラッグというタイトルの記事で説明されています。 この研究は、シャリテ – ベルリン医学大学、ベルリン自由大学、およびドイツがんコンソーシアムの Vishal B. Siramshetty と Robert Preissner によって実施されました。
