カリフォルニア大学サンタバーバラ校で大学院の研究を始める前の夏に、リサ マニングが最初に物理学の好きなコーナーに引き寄せられたのは、混雑した高速道路に沿った車両の干満でした。彼女は交通の流れの中に出現する行動に魅了されました。しかし、マニングがその熱意を生物学の問題に適用し始めたのは、2008 年に物理学の博士号を取得した後でした。
プリンストン大学でのポスドク研究期間中に、彼女は接着差仮説として知られるものについて学びました。これは、1960 年代に胚の細胞群がどのように移動し、表面張力などの考慮事項に応じて互いに分類されるかを説明するために開発されたアイデアです。現在シラキュース大学の物理学准教授であるマニングは、次のように述べています。 「その研究は、この種の [物理学に基づく] 思考の場所が生物学にある可能性があることを本当に確信させました。」
彼女はガラスのダイナミクスからインスピレーションを得ました。ガラスは、動作が流体に似た無秩序な固体材料です。マニングは、私たちの体の組織が同じように振る舞うことを発見しました。その結果、ガラスの物理学から得られた洞察により、彼女は組織内の細胞相互作用のメカニズムをモデル化し、発生と疾患との関連性を明らかにすることができました.マニングはまだキャリアの初期段階にありますが、彼女の研究だけでなく、科学、技術、医療の分野で女性を含めてサポートするための教育と努力に対して、数多くの賞を受賞しています。ある同僚の言葉を借りれば、彼女は「新星」です。 (編集者注:マニングの研究は、Quanta を発行しているシモンズ財団によって部分的に資金提供されています。 .)
クォンタ マガジン 最近、細胞のグループがどのように移動し、液体状態と固体状態の間を移行するか、胚発生中に器官が形成されるときにそれらが境界を維持する方法、およびそのプロセスの崩壊が癌などの疾患につながる可能性についてマニングと話しました.インタビューは、わかりやすくするために要約および編集されています。
基本から始めましょう。ガラスの問題は何ですか?
液体を固体にするには、コップ一杯の水を冷凍庫に入れ、氷に変えるだけです。物理学者が理解するのは非常に簡単なプロセスです。流体内の分子はすべてごちゃ混ぜになり、それらの分子が規則的になるため、システムが剛体または固体になることが理解されます。
しかし、ガラス状の物質は、微視的には流体相と固相で同じように見えます。ガラス転移の大きな謎 — 私たちが 50 年以上にわたって取り組んできた謎 — は、これがどのように可能になるかです。通常、剛性は対称性の破れに関連付けられています。流体内の原子はどこでも同じに見えますが、固体状態では、規則正しい格子に関連付けられた特別な方向があります。メガネの場合、どの対称性が破られているのか、どのように剛性が生じるのかは明らかではありません.
あなたはガラスの問題が、人工知能や脳のネットワークからタンパク質の折り畳みや形態形成に至るまで、さまざまな分野で多くの類似点と応用を持っていることについて話しました.しかし、あなたが今説明したことは、人工知能のようなものからはかけ離れているように見えます。この 2 つはどのように関連していますか?
ガラス系では、複雑なポテンシャル エネルギー ランドスケープと呼ばれるものがあるため、これらの興味深い特性の多くが発生すると考えられます。システム全体の総エネルギーを原子の位置の関数として考えると、無秩序なガラスの中では、その風景は信じられないほど複雑になります。
深層学習と最適化に使用されるニューラル ネットワークは、驚くほど多くの特性を眼鏡と共有していることが判明しました。ネットワークのノードを粒子、ノード間の接続を粒子間の結合と考えることができます。そうした場合、ニューラル ネットワークとメガネには、ほぼ同じ特性を持つ複雑なポテンシャル エネルギー ランドスケープがあります。たとえば、ニューラル ネットワークの状態間のエネルギー障壁に関する質問は、ガラス状の物質が流れる可能性についての質問に関連しています。したがって、メガネの特性の一部を理解することで、これらのニューラル ネットワークの最適化を理解するのにも役立つことが期待されます.
材料科学が他の分野と非常に関連性があるのは一般的ですか?
ガラス物理学は、非常に多くの用途があるという点で独特です。メガネとタンパク質フォールディングの間には、1980 年代にさかのぼる古いつながりがあります。そして今では、進化のパターン、磁石、ソーシャル ネットワークのダイナミクスなど、いたるところに現れています。それは、メガネが非常に無秩序なシステムの非常に単純なモデルだからです。これらはすべて、ノード間の接続が無秩序なノードのネットワークです。
では、この物理学の問題のレンズを通して、胚形成、発達中の器官形成について、どのように質問を定式化しますか?
驚くべきことは、発達中、特に胚の中で異なる層が形成され始める初期段階では、細胞は比較的長い距離を互いに流れなければならないということです。しかしその後、発達の後期段階と成体になると、動物は歩行と動きをサポートするために、より固体のように振る舞う必要があります.
つまり、細胞のグループは、細胞がすべてごちゃ混ぜになって簡単に互いに通り過ぎる流動的な状態から、所定の位置に固定されたシステムに移行するために、かなり定期的に遺伝子プログラムを実行する必要があります.一方、組織の流動化が発生する可能性がある場合、創傷治癒では損傷を閉じるために細胞が移動しなければならない場合、または癌では細胞が転移するために腫瘍から離れなければならない場合があります.これらすべての指示は、単一細胞レベルの DNA にあります。では、組織レベルで細胞全体の全体的な機械的特性を変化させるために、単一の細胞は何をしているのでしょうか?
ガラス転移のモデルは、通常、分子または粒子に基づいています。つまり、相互作用は、たとえば、ある原子が別の原子からどれだけ離れているかに依存します。しかし、私たちはコンフルエントな胚組織に関心があります。ここで「コンフルエント」とは、細胞間に隙間や重なりがないことを意味します。つまり、温度や粒子の密度など、流体から固体への遷移に通常関連付けられる変数を変更していないということです。これらの特性のいずれも持たない系で、流体から固体への移行をどのように実現しますか?
頂点モデルと呼ばれる既存のモデルを採用しました。このモデルは、2 次元のセルの密集をポリゴンのタイリングとして想定し、各頂点が表面張力などの力に反応して移動することを想定しています。このモデルを使用して、物理状態間のエネルギー障壁や、細胞が移動するのがどれほど難しいかなどの特性を調べました。組織系のこれらの特性は、通常の材料の典型的なガラス転移で見られる特徴を示しています。
その移行を研究することで、開発についてどのような洞察を得ましたか?
発達段階で器官がどのように形成されるかを理解したいと考えています。器官が不適切に形成されると、先天性疾患につながるからです。私たちが持っている仮説の 1 つは、一部の器官は、組織が形成されるときに組織を活発に移動するというものです。 arxiv.org に投稿したばかりの論文で、抵抗力 (臓器が動くときにかかる機械的な流体のような力) が、臓器の機能を助ける方法で細胞の形状を変えるのに十分であることを発見しました。臓器がより流動的またはより固体に近い物質の中を移動しているという事実は、実際に臓器が適切に形成され、その機能を果たすのに役立ちます.この論文では、左右の非対称性を整理し、たとえば心臓を体の正しい側に配置するのに役立つゼブラフィッシュの臓器に注目しました。胚のこれらの材料特性が、胚の適切な発達を助ける上で微調整された役割を果たすことができることを示唆しているため、私たちはその結果に非常に興奮しています.
体を非対称に配置するには、この流体から固体への移行が重要ですか?
私たちは皆、外側は左右対称に見えますが、内側はかなり非対称です。心臓が片側にあり、肝臓が反対側にあるなどです。すべての脊椎動物で、それは初期胚に形成される非対称の繊毛器官によって駆動されます。この器官では、繊毛の束が水で満たされた空洞に突き刺さっています。繊毛は特定の方向に鼓動し、内部に流体の流れを設定し、その流体の流れを読み取って左右のパターンを生成します。この水で満たされた臓器内の流れの方向は、体全体に正しくパターン化する方法を伝えます.そのため、機能不全の繊毛を持つ人々は、体のさまざまな部分が間違った側になってしまう反転対称性を持つ可能性があります.
今、私が本当に興味を持っているのは細胞の形状です。なぜなら、これらのコンフルエントな組織の多くの物理を支配しているように見えるからです。そして、この対称性を破る器官では、細胞の形状が重要な役割を果たしていることが判明しました。ゼブラフィッシュの胚には、プログラムされた一連の形状変化があり、おそらく流体から固体への移行によって制御され、この左右対称性の破れが発生する必要があります。たとえば、臓器の上部にある細胞は長くて痩せる必要がありますが、下部にある細胞は短くなってしゃがむ必要があります。そうすれば、より多くの繊毛が上に到達し、非常に強力な流れを作り出すことができます.
発達における非対称性を超えて、発達中の組織がどのように明確で明確な境界を確立し、維持するかについても研究されています。なぜそれが重要なのですか?
界面の幅が細胞の直径よりもはるかに細いという意味で、生物学ではシャープな界面が必要な場合が多くあります。ぐらぐらしていません。明確な境界により、2 つの細胞タイプ間で混合が発生しないことが保証されます。これは、胚発生中の組織の分離において重要であり、細胞が分離して腸と肝臓などに区画化する必要がある場合に重要です。
水の中の油滴のように、非常に鋭い界面を持っているように見える 2 つの流体の混合物をよく見ると、分子は非常に小さいため、実際にはこれらの分子が混ざり合う広い範囲があります。しかし、組織を構成する物体は細胞であり、器官のスケールに比べて大きくなることがあります。つまり、これらのインターフェースはよりシャープでなければなりません。それらがそれほど鋭くなければ、つまり、2 つの流体間の典型的な境界面と同じように混合されていれば、深刻な問題に直面することになります。そのため、開発中のシステムに現れるインターフェイスを顕微鏡で見ると、信じられないほどシャープです。
なぜ彼らはそんなに鋭いのですか?
通常、界面の鋭さと表面張力の間には直接的な関係があります。しかし、人々は 2 種類の細胞間の表面張力を測定しており、細胞のグループを圧縮するのがいかに難しいかを調べましたが、その数値はそれほど大きくありません。インターフェースは桁違いに鋭すぎました。表面張力の機械的測定と界面の鋭さに大きな違いがあったのはなぜですか?これは、細胞の種類がコンフルエントであることと関係があることがわかりました — 細胞間に隙間がなく、細胞の形状が細胞の接着性または「粘着性」によって決定されるという事実です.
このようなシステムでは、相互作用は密度や隣人との距離に依存するのではなく、隣人が誰で、隣人が何人いるかに依存します。これはトポロジー相互作用と呼ばれます。博士研究員の Daniel Sussman と私は、このシステムをモデル化することに決め、シラキュースの他の教員と協力して、これらの信じられないほどシャープなインターフェイスが、トポロジカルな相互作用を持つシステムの特別な機能であることを発見しました。それは本当にエキサイティングで、まったく予想外でした。さらに、使用している頂点モデルは生体細胞だけに適用されるわけではないことを覚えておいてください。したがって、発泡体や自己組織化液滴のシステムなど、ある種の人工構造に非常にシャープなインターフェースが必要な場合は、このトポロジー相互作用を持つ材料を設計できる可能性があります。
これらの鋭い界面が組織の完全性を維持するために重要である場合、病気でそれらが分解されるのを見ることができますか?
これは私たちの作業仮説の一部です。私たちが知りたいのは、がん細胞が転移するのを妨げているのは何ですか?標準的な見方では、それらは基底膜と呼ばれる物理的なバリアによって抑制されており、中空組織の内層と下層の層を分離しています。しかし、多くの癌腫 (特定の種類の癌) では、細胞が基底膜を突き破ることができるにもかかわらず、腫瘍から離れることはありません。いくつかの研究グループは、これらの鋭く柔らかい界面で作用している癌腫瘍の表面張力が、それらの癌細胞が逃げることができるかどうかを決定する上で重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています.癌腫瘍が流体から固体への移行をどのように経るかも、これに関与している可能性があります.
最もクールな予測の 1 つは、細胞の形状を見て、組織が液体または固体のどちらのように振る舞うか、およびそれらの細胞が移動できるかどうかを判断することです。私たちの頂点モデルは、固相では、細胞の周囲をその面積の平方根で割った値が正確に 3.81 であり、組織がより多くの液体を得るほど 3.81 から上昇するはずであると予測しました。これは、生物学にとって非常に強力な予測です!
しかし、2015 年にハーバード大学公衆衛生大学院の Jeff Fredberg のグループと共同で、これがまさに正しいことを示す論文を発表しました。それ以来、私の生物学の同僚は、私に耳を傾けてくれるようになりました. [笑う ]
過去 1 年かそこらの私たちの研究の多くは、それが機能する理由の非常に深い理由を理解することに向けられてきました。これは、根底にある幾何学的極小曲面の問題を示しています。次の数学の問題を考えてみましょう:特定の数のタイルで空間を並べる必要があり、各タイルは同じ面積でなければなりません。これらすべてのオブジェクトが持つことができる最小の境界は?そして、2 次元と 3 次元の両方で (3 次元にも同様の問題があるため) 極小面があるという証拠があります。 2 次元では、最小の周囲と面積の比率は 3.81 です。これは非常に一般的であることを意味します。私たちのモデルでは、剛性を理解するために特別なエネルギー関数を使用した可能性がありますが、これは、周囲と面積の比率を最小化するようにあなたを駆り立てるエネルギー関数がこれらの結果をもたらすことを意味します.それがクールな理由です。
臨床の最前線では、私たちの研究は細胞の形状が非常に重要であることを示唆しているため、いつの日か病気を診断するために、胚または癌患者の細胞の形状を分析したいと考えています.
私たちは、機械的な力がどのように発達、構造、病気を引き起こすかについて多くのことを話してきました.遺伝学はどうですか?
右。発生生物学者はまた、モルフォゲンと呼ばれるシグナル伝達分子の遺伝子と勾配がどのように体の構造を生成するかを理解しようとしています。明らかに、それらは非常に重要です。私たちのアプローチはそれを補完するものです。それは、生化学的フィードバックだけでなく機械的フィードバックでもあることを示すことにより、細胞が器官形成をどのように制御するかについての新しい仮説を推進しています。治療の標的となる。
機械的アプローチと遺伝的アプローチを統合するために取り組んできましたか?
正直なところ、10 年前にこれを始めたとき、何かの本で組織の仕組みを調べて、その上に生化学的シグナル伝達ネットワークを載せることができると思っていました。しかし、モデル内のシグナル伝達と結び付けるのに十分なメカニズムを十分に理解できるようになったのは、つい最近のことだと思います。
だからこそ、細胞に光を当てることでタンパク質やシグナル伝達分子の活性化を変更する、光遺伝学ツールと呼ばれる新しい実験ツールに特に興奮しています。この方法で、メカニズムとシグナル伝達分子の発現の両方を局所的に操作して、発生中の組織で 2 つがどのように相互作用してパターンを生成するかを確認できます。興味深い質問がたくさんあります。
