携帯電話でささやく人、高速道路、空港、電車の近くに住む家族、音楽を愛する通勤者、さらには個々のセルにとっても、ノイズは避けられない現実です。人間の日常の経験では、煩わしさはしばしば管理可能です。防音バリアとノイズ キャンセリング ヘッドフォンは、音楽や静寂の甘い音から不協和音を取り除くのに役立ちます。しかし、すべての生物を構成する細胞にとって、ノイズ — 変動する食物源、病原体、致命的な毒素、または細胞自体内のランダムなプロセスなど、外部環境のランダムな変動を意味 — は生と死の問題になる可能性があります.
近年、科学者たちは、細胞の内部が驚くほど騒々しい場所であることを発見し、その内部の働きは規則的で予測可能であるという長年の仮説を覆しました。細胞内の分子はランダムに動き回り、相互作用します。つまり、ほぼすべての細胞活動に必要な RNA やタンパク質の生成など、その後の生化学反応にもランダム性の要素があります。これらのメカニズムを駆動する機構が分子運動である場合、細胞はどのようにしてその仕事 (摂食、分裂、分化) を実行できるのでしょうか?たとえば、胚の発生は、よくプログラムされたプロセスのように見え、予測可能な遺伝子活動の波によって組織化され、特定のパターンの組織が生成されます。この蔓延するノイズの中で、どうしてそれが出現したのでしょうか?
物理学者からカリフォルニア工科大学の生物学者に転身したマイケル・エロウィッツ氏は、「細胞内に信じられないほど広範に広がったノイズがどれほど広がっているか、私にはわかりませんでした。 「今では、あらゆる種類の細胞の挙動を観察するためのレンズとして、ノイズを見ています。」
ノイズを研究するための初期の取り組みのほとんどは、細胞がこの固有のランダム性にどのように対処するかに焦点を当てていました。しかし、この分野が発展するにつれて、より多くの科学者が、予測不可能な環境の外部ノイズに対処するために、細胞が内部ノイズを実際にどのように使用できるかを探求し始めました.分子活動のこれらのランダムなバーストは、細胞が選択するアイデンティティーでさえ、あらゆる種類の細胞決定を促進することができます.現在、科学者たちは、ノイズは主に細胞が防御しなければならない危険な敵なのか、それとも進化が作用できる可能性のある有益な特性を持つ味方なのかについて、ますます疑問を呈しています.どちらの場合も真である可能性があります。 「ノイズは、ある種の細胞行動にとって障害になるだけでなく、他のタイプにとっては有用な機能でもあります」と Elowitz 氏は述べています。
たとえば、微生物では、ノイズベースのアプローチが彼らの賭けをヘッジするのに役立つかもしれません.投資家が予測不可能な市場から身を守るためにポートフォリオを多様化するのと同じように、バクテリアの集団はノイズを利用して、気まぐれな世界に対処する方法を変化させます。
多くの研究は、微生物遺伝子のランダムな変動が、一部の微生物を休眠状態の薬剤耐性状態に追い込む引き金となることを示しています。細菌の持続性として知られるこの現象は、一部の感染症を根絶するのが難しい理由の 1 つです。多様な細菌集団の中で、急速に成長する微生物は通常、より良い生活を送っています。しかし、抗生物質が当たると、休眠中の微生物が生き残ります。 「大統領が一般教書演説を行い、閣僚の 1 人を非公開の場所に派遣するようなものです」と、ボストン大学の生物工学者 James Collins 氏は述べています。
有益なノイズの新しい例が明らかになるにつれて、科学者は細胞の挙動、進化、および人間の健康への影響をよりよく理解するために取り組んでいます。 「ノイズの機能的影響は何ですか?」カリフォルニア大学サンフランシスコ校の生物物理学者である Leor Weinberger は次のように述べています。
ノイズの影響を正確に特定することは、感染症、さらには癌の治療法を開発する上で重要になります。 「抗生物質の持続性は、ノイズが感染症に直接影響を与える良い例です」とElowitz氏は述べています. (持続性は、休眠状態ではなく、微生物 DNA の突然変異が薬剤耐性を可能にする抗生物質耐性とは異なります。)
細胞内でノイズがどのように機能するかを理解することは、遺伝学における不可解な出来事を科学者が説明するのにも役立つ可能性があります。研究によると、遺伝子活性のランダムな変動が、部分浸透として知られる現象のいくつかの例を説明できる可能性があることが示唆されています。これは、一部の人間の病気で役割を果たしている可能性があります。
遺伝子活性の測定などのほとんどの生物学的手法は、多くの細胞の出力を平均化し、個々の変動性を消去するため、従来、ノイズを生物学で研究することは困難でした。しかし、単一細胞をキャプチャできる新しい高解像度イメージング技術の開発により、科学者は最終的に、このレベルでノイズを確実にグラフ化し、それが行動にどのように影響するかを研究できるようになりました. 「私たちは、細胞平均の分析から個々の細胞の特性を調べることへの移行という、生物学における革命の真っ只中にいます」と Elowitz 氏は述べています。 「それは多くのものに対する私たちの見方を変えています。」
転機が訪れたのは 2002 年で、Elowitz と彼の共同研究者が単一細胞のランダムな遺伝子活動を初めてマッピングしたときです。 Elowitz のチームは、クリスマス ライトのように点滅する光るバクテリアを設計しようとしていました。努力はうまくいったが、点滅は規則的ではなく不規則だった - 同一の細胞でさえ、絶望的にすぐに同期が取れなくなった、と彼は言った。生物学者は細胞がどれほど騒がしいかを知らなかったことに気づき、Elowitz はより多くのことを学び始めました。
研究者は、赤または緑の蛍光色を除いて同一の遺伝子の 2 つのコピーから始めました。遺伝子活動が規則的で決定論的な方法で制御されている場合、遺伝子は等量の赤と緑の光を生成し、それらが組み合わさって細胞が黄色く光ります。しかし、それがノイズの多いランダムなプロセスである場合、2 つの遺伝子の活動は異なり、一部の細胞は多くの緑を生成し、別の細胞は多くの赤を生成するか、またはその他のバリエーションがいくらでもあります。 2002 年に Science の表紙に掲載された結果の効果は、3 色すべてのお祝いの組み合わせです。 「これはノイズがどのように見えるかです」とエロウィッツは言いました。 「細胞が非決定論的な機械であることがわかります。」
ノイズが重要な細胞の決定に影響を与えるかどうかを解明するために、Elowitz と彼の共同研究者は細菌に目を向けました。バクテリアは環境中の外来 DNA を拾い上げ、それをゲノムに組み込むという習性を時折持っています。これは、高い見返りが期待できるリスクの高い活動です。外来DNAには、細胞を殺すことができるウイルス遺伝子が含まれているか、細胞を毒に耐性にする遺伝子モジュールを含んでいる可能性があります.研究者たちは、抗生物質などの環境の大惨事に見舞われた場合、余分な DNA を持つ細胞は生き残るためのツールを持っている可能性が高いと理論付けています。繰り返しになりますが、バクテリアは自分たちの賭けをヘッジしているようです.
たとえ細胞が遺伝的に同一であり、同じ条件下で成長したとしても、細胞の小さな亜集団のみが DNA を拾い上げることができます。これは「コンピテンス」として知られる状態です。 Elowitz と当時 Elowitz の研究室のポスドク研究員だった Gurol Suel は、有能になるかどうかの決定がランダムな遺伝子活動によって支配され、それが正のフィードバック ループを引き起こすことを発見しました。 Elowitz はそれをトイレのハンドルを揺らすことに例えます。ハンドルを軽く揺らすと、たまたまフラッシュが始まることがあります。 「細胞内では、ノイズが細胞の運命の決定を制御する「ハンドルを絶えず揺らし」、これにより一部の細胞がランダムに運命を切り替えます」と彼は言いました。 Nature に掲載されたこの研究は、ノイズが生物学的機能を果たす可能性があることを最初に示した研究の 1 つです。
2009 年、Suel はテキサス大学で自分の研究室を率い、Elowitz は再び前進し、このノイズが細胞の生存に影響を与える可能性があることを示しました。彼らは、有能な状態を引き起こす遺伝子回路のノイズの少ないバージョンを設計し、両方の系統を比較しました。さまざまな条件下で、よりノイズの多い回路を持つバクテリアは生き残る可能性が高くなります。
「当時、少なくとも人間が操作したシステムと比較すると、騒音は一種の迷惑であり、生命の欠乏であるという見方が一般的だったようです」と Elowitz 氏は述べています。 「私は物理学から来ていました.そこでは、人々はノイズを減らす賢い方法を考案し、ノイズを利用して測定を行うさらに賢い方法を考案しました.そのため、物理学のバックグラウンドから、物理学者のような細胞もノイズを利用する方法を思いついたのではないかと思いました。」
現在、カリフォルニア大学サンディエゴ校にいる Suel と彼の共同研究者たちは、騒音がコミュニティ全体にどのように影響するかを解明しようとしています。 「細胞はお互いのノイズを認識していますか?隣のセルが非常にうるさい場合、そのセルもうるさいようにする必要がありますか?」彼は尋ねた。 「細胞間の関係、および細胞間の影響は、ほとんど理解されていません。」
ノイズの影響は微生物に限定されません。ノイズは、人間を含むより複雑な生物の発達にも重要な役割を果たしている可能性があります。胚は、未分化細胞の塊から分化組織へと進行するために多くのメカニズムを採用しています。いくつかの証拠は、異なる遺伝子のランダムな発現が役割を果たす可能性があることを示唆しています。 Elowitz のチームは現在、体のさまざまな組織を生み出す未分化細胞である幹細胞における確率的遺伝子発現の役割を調べています。これらの細胞は自発的に状態を切り替えますが、科学者は何がその決定を引き起こすかをまだ知りません.研究者は、ノイズが役割を果たす可能性があると考えているため、単一分子分析と個々の細胞のタイムラプス ムービーを組み合わせて、細胞が状態を切り替える際の多くの異なる遺伝子のランダムな活動を追跡しています。
チャンスは、鼻と目の両方の発達にも重要な役割を果たします。私たちの目の光に敏感な細胞は、赤色または緑色の光を検出するかどうかをランダムに選択します。科学者はその方法を解明していませんが、私たちの鼻の細胞はそれぞれ、約千種類の匂いを感知する受容体のうちの 1 つをランダムに選択して生成します。その結果、何千もの匂いを検出できる細胞の配列ができました。 「細胞はノイズを利用して、複雑なシステムに依存することなく多様性を生み出しています」と、ニューヨーク大学の生物学者であるクロード・デスプランは述べています。
しかし、Desplan 氏は、一般的にノイズが開発の原動力になるとは考えていません。 「確率的選択は、決定論的な方法でできる以上に多様性を高める必要がある場合にのみ必要だと思います」と彼は言いました。たとえば、デスプランのチームは 2 種類のハエを研究しました。 1 つは目の中の光感受性分子の分布がランダムである一方で、もう 1 つは決定論的 (光感受性分子が規則的な列に配置されている) であり、自然が両方のアプローチを採用できることを示唆しています。
デスプランの相反するハエは、この分野における主要な論争の 1 つを示しています。ノイズはどれくらい重要ですか？ノイズを利用するのとは対照的に、自然はそれを制御するための強力な方法を進化させてきました。たとえば、ノイズの存在下でも確実に動作する堅牢な回路などです。騒音は有益にも有害にもなり得ますが、どちらの質が支配的でしょうか?デスプランは後者を支持します。 「ほとんどの場合、ノイズは悪いことです」と彼は言いました。 「しかし、悪いことを良いことに変えることができる場合もあります。」
ベイラー医科大学の物理学者である Ido Golding 氏によると、ランダム性が微生物の発生と進化に重要である可能性があるという考えは過大評価されています。 「いくつかの例があったと思いますが、それらを過度に解釈する危険があります」と彼は言いました。 「99%の確率で、細胞は望ましくない変動と戦っているか、それらの変動に対処する方法を見つけていると思います。」ゴールディングは、他の科学者がノイズに起因する影響のいくつかは、実際にはまだ測定できない決定論的要因によるものであると考えています。ある程度の生化学的ノイズがあることは明らかですが、「細胞間の違いを確認するたびにノイズを非難するのは非常に危険なことです」と彼は言いました。
12 月に Science に掲載されたレビューで、Golding とハーバード大学の生物学者で、酵母がノイズをどのように利用するかを研究している Alvaro Sanchez は、両者の違いは脇に置いて、その核心にある疑問を探りました。ノイズの多い遺伝子発現は、身長や目の色、または遺伝子の固有の特性と同様に、選択できる特性ですか? 「不機嫌になってお互いの論文をいつも拒否するか、レビューを書いて相違点を打ち明けるかのどちらかです」と Golding 氏は言います。
ノイズが遺伝子のシーケンスにエンコードされた特性である場合、進化のプロセスが捕食者をより速くしたり、魚をより優れたスイマーにしたりするのと同じように、進化はそれを微調整できる可能性があります.酵母での実験は、これが事実であることを示唆しています。 「ノイズが多い遺伝子も少ない遺伝子もある」とサンチェスは述べた。科学者は、遺伝子の活動を制御する DNA の断片をいじくり回し、RNA の生成量だけでなく、生成される量も変化させることができます。この問題は、バクテリアではそれほど広く研究されていません。ただし、一部の結果は別の方向を示しています。ゴールディングのチームは、大腸菌ではノイズが遺伝子の活性レベルに結びついていることを示しており、それがゲノムまたは関連する細胞機構の固有の特性であることを示唆しています。
2 人の科学者が協力して文献を検討するうちに、お互いの視点が見えてきました。 「私たちの論文の結論は、それはまだ未解決の問題ですが、以前はもっと頑固だったということです」とゴールディングは言いました. 「相反する証拠があることを十分に理解しています。これは、私たちの何人かが間違っていることを意味します。」
