胚は単一の細胞として始まります。細胞が 2 つ、4 つ、8 つというように分裂するのにそう時間はかかりません。このプロセスは急速な成長を特徴とし、初期の未分化の細胞が激しく増殖して体のすべての組織を構築し始めます。発生が進むにつれて、これらの胚 (およびその後の胎児) 幹細胞はより特殊化され、さまざまな細胞系統の前駆体に分化し、さらに成熟した細胞 (血液細胞、神経細胞、筋肉細胞、腸細胞) を生み出します。これらの組織の主要な機能的変化は、出生後も引き続き起こります。これは、生物が初めて肺を使って空気を呼吸し、消化器系を使って食物を処理するなど、子宮外での生活に適応するためです.
いくつかの細胞集団は、成体幹細胞のように初期の可塑性の一部を保持しており、組織を日常的に維持し、傷を癒すのに役立ちます.さらに、近年では、これらの細胞だけが柔軟性を保っているわけではないことが明らかになりました。修復プロセスで必要になると、より特殊化された細胞が数歩後退する、つまり「脱分化」して再構築することがあります。 -茎のような状態にも入る.
しかし、新しい結果は、その可塑性が科学者が考えていたよりもさらに深くなる可能性があることを示唆しています. 3 つの研究チームは、組織の再生中に成体幹細胞 (およびそれに似た脱分化細胞) が提供する典型的な解決策では不十分であることを観察しました。代わりに、損傷した組織の細胞は時計をより胎児の状態に戻し、かつて発生を特徴付けていた増殖力を利用し、プログラムは長い間沈黙していたと考えられていました.
原子爆弾と自己再生細胞
1900 年代初頭、科学者たちは、顕微鏡下で互いに区別することを学んだ特定の血液細胞タイプ (赤血球、白血球、血小板) は、共通のより原始的なソースである幹細胞に由来すると理論付けました。しかし、1950 年代と 60 年代になるまで、研究者はそれらの存在の決定的な証拠を提供し、それらの独自の特性を描写し始めることができませんでした.
最初の幹細胞の発見は、1945 年の広島と長崎への原爆投下から間接的にもたらされました。医療従事者は、放射線への被ばくが生存者の白血球数の急激な減少を引き起こしたことを観察し、マウスでの実験は、骨髄移植がそれらの損失を相殺することができます。次の数十年にわたる研究により、その理由が徐々に明らかになりました。骨髄内の細胞集団は、自己再生と、より特殊化されたさまざまな血球系統への分化の両方を行うことができます。これらは造血幹細胞でした。
彼らは、いくつかの重要な点で、より特殊化された細胞の振る舞いから逸脱しました。分化した細胞が分裂すると、それ自体のコピーが 2 つ生成されますが、細胞の種類によっては、分裂できる回数が限られていました。骨髄から分離された幹細胞はそうではありませんでした。彼らが分裂したとき、彼らは増殖として知られているプロセスで、非常に長い期間にわたって分裂しました.さらに、これらの分裂は非対称でした。各幹細胞は、それ自体のコピーだけでなく、特定のタイプの血球になる運命にある娘細胞も生成しました。分化したアイデンティティーを獲得した娘細胞は、通常、元に戻ることはありませんでした.
幹細胞集団は後に他の臓器でも発見されたので、その「パラダイムは…他の哺乳類組織に関する実験的観察を解釈するためのテンプレートとして役立つ」と、オランダのハブレヒト研究所の分子遺伝学者であり、幹細胞に関する世界最高の専門家の 1 人が 2015 年に書いています。しかし、それは必ずしも良いことではありませんでした。 「固形組織の観察結果を [血液幹細胞] の階層型に適合させようとする試みは、理論、用語、実験的アプローチを混乱させ、白熱した議論を引き起こし、その多くは未解決のままです。」
万物の可塑性
それでも、クレバーズがこれらの言葉を書いた頃には、幹細胞とは何を意味するのかという概念は、すでに大規模な見直しが行われていました. 1990 年代後半に、ヒト胚からの幹細胞が初めて分離され、培養され、成体幹細胞とは異なり、元の組織に見られる細胞型しか生じないことが明らかになりました (骨髄中の血液幹細胞は、たとえば、好中球を生成しますが、脳内の神経細胞に分化することはありません)、胚性幹細胞は体内のあらゆる種類の細胞になる可能性を秘めていました.
一方、骨髄以外の組織に見られる成体幹細胞は、必ずしも血液幹細胞と同じように機能するとは限りませんでした。腸で発見され、1990年代から2000年代にかけて特徴付けられたものは、特定の幹細胞集団が骨髄に存在するものよりもはるかに活発に複製でき、時には対称的に分裂できることを示しました.膵臓や腎臓を含むいくつかの臓器は、幹細胞としてのみ機能する細胞集団をまったく持っていないようでした. Clevers 氏の言葉を借りれば、「物理的実体としての幹細胞の検索は、幹細胞機能の検索に置き換える必要があるかもしれません。」
このような可塑性の明確な証拠を実証する真のターニングポイントは、2006 年に京都大学の山中伸弥氏と高橋和俊氏が成体マウスから結合組織細胞を採取し、わずか 4 つの遺伝子を導入することで、基本的にすべてを一掃することに成功したときでした。そしてそれらを胚様幹細胞に変換します。 (この作品は最終的に山中氏にノーベル賞をもたらしました。)
科学者たちは、これが自然に発生している可能性があるかどうかを調査するために急速にフォローアップしました.それは確かに腫瘍の形成において起こるように見えた — 癌には幹細胞と、突然変異によってより幹のような状態へと駆り立てられた分化した細胞がある — しかし、そのようなプロセスは秩序だった何か、健康的な何かを表しているのだろうか?答えはイエスであることが判明しました。皮膚、肺、胃など、全身のさまざまな種類の細胞が、炎症や正常な幹細胞への損傷を引き起こす損傷にさらされると、脱分化する可能性があります。最近分化した細胞は、これらの状況で特に幹細胞の起源を取り戻す傾向がありますが、専門化経路をさらに進んだ細胞が元に戻る可能性があることも研究で示され始めています.
ちょうど昨日、オランダのエラスムス大学医療センターの遺伝学者であるリカルド・フォッデが率いる研究グループは、そのような細胞タイプの 1 つであることを報告しました。は、損傷後に通常の遺伝子発現パターンを失い、茎のようなものを優先します。これらの細胞は、通常はまったく分裂しませんが、この幹細胞のような状態に誘導されると、幹細胞のように急速に増殖し、自身のコピーとより分化した細胞の両方を生み出します。
同様の結果は、他の細胞系統でも実証されています。一部の研究室では、脱分化の過程で細胞を捕獲しようとさえしています. 「私たちの細胞は、これまで考えられていたよりもはるかに可塑性が高く、損傷に反応する能力がはるかに優れています」と Fodde 氏は述べています。ケンブリッジ大学の癌研究者である Simon Buczacki 氏は、「現時点で誰もが言っているのは、すべてがプラスチックであり、押されればすべてが幹細胞になる可能性があるということです」と付け加えました。
胎児の状態に戻る
しかし、その遷移は、より分子レベルで正確にどのように見えたのでしょうか?特に、幹細胞の概念がいかに複雑であるかを考えると、脱分化した細胞の「幹のような」状態は実際には何を意味していたのでしょうか?
2016 年に発表された 1 つと昨年中に発表された 2 つの最近の論文は、多くの研究者が、少なくとも一部の分化細胞が、成体幹細胞の状態に戻るだけでなく、発達上の遺伝子プログラムを一過性に発現できるという説得力のある証拠であると考えているものを提供しています。しかし、発達中の胎児器官の状態に似た状態にまで戻ります.
振り返ってみると、この発見はそれほど驚くべきことではないかもしれません。組織再生のパラダイムであるサンショウウオや他の両生類を研究している研究者は、これが常にはるかに大きな規模で起こっていることを確認しています.これらの生物は、損傷部位に形成される芽のような構造から発達プログラムを再現することにより、四肢全体 (骨、筋肉、軟骨など) を再成長させることができます。しかし、人間とほとんどの動物は、この種の組織生成ができません.
せいぜい科学者は、組織再生と癌の両方に関与する脱分化プロセスには、ある種の胚または発生経路の活性化が関与していると仮定しています。しかし、その推測を支持する可能性のあるそのような細胞における胚の遺伝子活動の研究は、さまざまな結果をもたらしました。南カリフォルニア大学で腎臓を研究している幹細胞研究者のアンドリュー・マクマホン氏は、「これは魅力的なアイデアです。 「しかし、率直に言って、その証拠はありません。」
したがって、最新の発見で重要なことの一部は、人間や他の動物の再生を研究している研究者が間違った兆候を探していた可能性があることを示唆しているということです。おそらく、胚の遺伝子ではなく、出現する胎児のマーカーを探していたはずです開発が少し遅れています。
それは、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究者である Richard Locksley と Ophir Klein が最初に試みたことではありません。アレルギーと免疫系の理解を深めようとしている免疫学者である Locksley は、マウスの寄生虫による損傷に対する腸の反応において幹細胞が果たす役割を追跡したいと考えていました。
「しかし、すぐにすべてが横向きになることがわかりました」と Locksley 氏は言います。彼は、ワームが組織に穴を開けた場所の近くにある幹細胞がより活発になり、新しい系統を生成し、必要な修復を行うことを期待していました.代わりに、これらの幹細胞を識別するために使用された遺伝子マーカーは完全に消失しました。しかし、その集団が枯渇したとしても、傷の周りの細胞は通常よりも急速に分裂し始めました. 「これは、おそらく細胞が損傷に反応する新しい状態に移行したことを示唆しています」と、Nature の筆頭著者である Ysbrand Nusse 氏は述べています。 チームがこれらの調査結果について 6 月に発表した論文。
何がそのシフトを制御しているのかを彼らが理解するには何年もかかるでしょう. Locksley は、UCSF の同僚で幹細胞生物学者である Klein と共同研究を始めました。彼らは、特定の免疫応答が活性化され、遺伝子Sca-1が 損傷した組織で高レベルで発現していました。皿で培養すると、それらの Sca-1 細胞は、成体よりも胎児に似た組織の塊を形成しました。この関係は、科学者が胎児の腸の発達を分子用語で初めて説明し始めた数年前に可能になりました。
Klein と Locksley のチームは、発生中に発現した多数の他の遺伝子が一時的に再活性化されたことを発見しました。同じ細胞の再プログラミングは、放射線照射や他の種類の損傷の後にも起こりました.炎症に関連するさまざまなタイプの損傷に反応して、細胞はある種の胎児の記憶を呼び起こしているように見えました (ただし、研究者は、これが完全な胎児状態への完全な復帰を表しているわけではないことを注意深く指摘しています)。これは、「成体細胞は、組織のパターニング中に通常使用される最初の経路と同じ経路を再活性化できることを意味する」と、ニューヨークのコロンビア大学アーヴィング医療センターの消化器内科医である Kelley Yan は述べた。勉強してください。
他の 2 つの研究グループは、非常によく似た現象を発見しました。 2016 年、ベルギーのブリュッセル自由大学の生化学者である Marie-Isabelle Garcia が率いるチームは、Development で研究を発表しました。 マウスの損傷した胃組織が、胎児の胃の前駆細胞で以前に同定されたタンパク質マーカーを再発現したことを示しています.
最近では、コペンハーゲン大学の分子生物学者である Kim Jensen が率いる研究者が、炎症を起こした腸を持つマウスの結腸でこのプロセスをさらにサポートすることを発見しました。再生組織がSca-1を発現しただけではありません 胎児プログラムのマーカーやその他の特徴を示していますが、ジェンセンと彼の同僚は、潜在的なメカニズムも示唆しています。彼らは Cell Stem Cell で報告しました 昨年 12 月には、細胞を取り囲み支持している細胞外マトリックスからの機械的な力が、修復を開始するシグナル伝達経路を活性化したことがわかりました。マトリックスが硬化しました — Jensen が現在示したいと考えていることは、胎児の状態を示すものでもあります.
これらの結果は、「炎症性または病変のような損傷があった場合、これが一般化されたプロセスであることを示しています」と Garcia 氏は述べています。体が発達期から残してきた「セキュリティシステムのようなもの」です。
不動産問題
ロックスリーによれば、そのシステムがどのように機能する可能性が高いかを考えると、それは理にかなっています。 「胎児システムは非常に急速に不動産を構築します」と彼は言いました。 「オルガンをレイアウトしたいだけです。通りがどこに行くのか、電気の導管、配管などです。」修復においても、細胞の数を迅速に増幅し、それらを可能な限り柔軟で可動性のあるものにすることが肝心です。重要なのは、組織の裂け目にパッチを当てることだけです。それは「穴の上にアスファルトを投げ込む」ようなものであり、心臓発作後の心筋であろうと、大火傷の後の皮膚であろうと、損傷を修復するための最もエネルギー的に効率的な方法である. 「不動産をカバーするための低コストの方法にアクセスする方法がある場合、胎児の心臓細胞を使用して心臓を作ることを誰が気にしますか?最初に再構築する必要があり、後で差別化することができます。」
「これは生物学では何度も起こります」と Nusse 氏は付け加えました。 「特定の原則は、さまざまな状況で何度も何度も使用されます。したがって、組織を修復するために、その組織を最初に構築するために使用されたのと同じ経路とパターンを使用することは理にかなっています.両生類は明らかにそれを行います。現在、哺乳動物の「原始的な方法で、そのようなことが腸で起こっているようです」と Nusse 氏は述べています。
残念なことに、専門家は、「基本的には慢性炎症の病気」であるがんは、この再生過程で何かがうまくいかないと発症する可能性があると考えています.成熟細胞が胎児細胞のような長寿命の増殖状態に戻ると、突然変異を獲得する機会が増えます。おそらく、これらの突然変異の 1 つまたは複数により、最終的に細胞がより胎児的な修復モードに陥り、特殊なアイデンティティに分化することが妨げられ、腫瘍の制御不能な増殖特性につながる可能性があります.
この理論にはいくつかの裏付けがあります。炎症性腸疾患や特定の種類の身体的外傷を持つ患者では、がんのリスクが高くなります。
現在、再生やがんの際に脱分化できる体全体の細胞を研究してきた他の専門家が、彼らのデータに戻ることができます。今回は、プロセスを促進するために、より胎児の状態が呼び出されたかどうかを明らかにするという明確な目標があります。セントルイスにあるワシントン大学の生物学者であるジェイソン・ミルズは、「彼らが胎児のマーカーを探したとは思いませんが、そこにいるに違いありません」と語った。 「まだ誰も接続を確立していないと思います。」
新しい細胞プロセス
実際、Mills はそのつながりを強固にするための最近の取り組みのリーダーの 1 人です。彼は、脱分化プロセスの根底にある潜在的に保存されているメカニズムをより深く掘り下げることを期待して、さまざまな臓器の再生とがんの専門家を集めようと取り組んでいます。 (彼は、1 月にコロラドで開催されるこのトピックに関する最初の会議を計画しています。)
「胚の状態に近づくほど、より多くの細胞が似てきます」と彼は言いました。 「したがって、このプロセスを調べることで、再生または癌のグローバルなマーカーを見つけることができます。」ミルズはそれを、有糸分裂 (細胞分裂) やアポトーシス (プログラムされた細胞死) などの他の保存された細胞プロセスに例えます。同じ精神で、彼と彼の同僚は、組織修復と癌における脱分化事象を表す言葉を作り出しました。「パリゲノーシス」または「生成状態への復帰」です。
2 月に The EMBO Journal に掲載された論文で たとえば、彼のチームは、保存された一連の経路と思われるものを介して、細胞がどのようにしてより原始的で急速に分裂する状態に戻ることができるかを概説しました。胃の胃主細胞と膵臓の成熟腺房細胞は、どちらもそれぞれの組織で分泌機能を果たしますが、損傷に反応して同様の変化を起こします。これらは同じマーカーを失い、同様の遺伝子を発現し、より小さくなり、胚細胞に似たものになります。 .どちらの場合も、細胞は最初に分化を特徴付ける機能を分解し、次に分泌行動ではなく複製をサポートするためにエネルギーを再配分します。これらの細胞は、胃や膵臓の腫瘍に由来する細胞とも関係があると考えられており、これは癌がパリゲノーシスの失敗の結果である可能性があるという考えと一致しています. Mills らは、関連する遺伝子と経路のいくつかを特定しましたが、まだやるべきことがたくさんあります.
ミルズ氏によると、これまでは主に細胞生物学と各細胞の構造およびシグナル伝達メカニズムに焦点を当てており、「物事の胎児側ではありません」.彼と彼の同僚は、パリジェーシスのプロセスをより完全に特徴付けようとしていますが、Locksley と Klein が行ったような研究は、彼らを新しい場所へと導くことができます。
もちろん、これらのアイデアを固めるにはまだ長い道のりがあります。たとえば、Klein、Locksley、Jensen、および Garcia は、さまざまな実験で観察した胎児のような反応を引き起こした原因を解明する必要があります。それが特定の細胞型に由来するのか、すべての型に由来するのか、また、これらの刺激細胞がどのように関連しているかを解明する必要があります。抑制された元の幹細胞。ガルシアは、これらのイベントの後に何が起こるかに特に関心を持っています:再生の再分化段階がどのように機能するかです.
また、これらすべてがマウスではなくヒトでどのように機能するかを調べ、復帰の機能的必要性を明確にテストする必要があります。可能な限り迅速かつ効率的に細胞で領域をカバーすることは理にかなっていますが、研究者はそれを証明する必要があります.
その後、プロセス全体で使用されるメカニズムを抽出することが可能になるはずです。最終的には、ラボでより良い組織を成長させたり、怪我や病気の発症後に治癒を促進する方法を学習したりするためにそれらを利用できるようになるはずです。これは、「修復を促進したり、そもそも損傷が発生するのを防ぐことができるツールボックス」に追加するものだと Yan 氏は述べています。 「医師科学者として、それは私が興味を持っていることです。」
訂正 (2018 年 8 月 30 日):この記事の以前のバージョンでは、Indira Mysorekar による Jason Mills の写真のクレジットは、Matt Miller に誤って帰属していました。
