2014 年に免疫学研究者のジェームズ P. アリソンに初めて会ったとき、彼はまさにアイコンになりつつありました。コロンビア大学は彼をそのキャンパスに連れて行き、彼が開発した新しいタイプの癌治療に対してルイーザ・グロス・ホーウィッツ賞を授与しました。体から悪性細胞を燃やしたり、毒を盛ったり、外科的に除去したりする代わりに、彼の治療は患者の免疫システムを動員してそれらを破壊しました.
授賞式での講演で、アリソン氏は、3 年前に米国食品医薬品局が、彼が開発した抗体医薬品イピリムマブを、最も致死率の高い癌の 1 つである後期転移性黒色腫に使用することを承認したと説明しました。以前の試験に参加した末期患者の一部は、10 年の寿命を延ばしたと彼は報告した。彼の薬がこれらの患者の何人かの予後をどのように変えたかを彼が説明したとき (彼らの約 20% に効果がありました)、涙が彼の目に浮かびました.
何年もの間、科学のビートに乗っていましたが、研究者が泣くのを見たことがありませんでした。長い灰色の髪とゆったりとした服を着たアリソンは、科学の世界で最も興味深い人物の 1 人として私を驚かせました。後で彼と話をしたとき、私は彼が非常に独創的で、彼の知的な力に非常に自信を持っており、彼らが彼を連れて行った場所に行くことを恐れていない人物であると感じました。これは、パラダイムシフトする癌治療を発明するのに必要なまさにその資質です.
アリソンの薬は、免疫療法の最初または唯一の形態ではありませんでした。科学者たちは、例えば、何十年にもわたって抗がんワクチンに取り組んできました。アリソンの「免疫チェックポイント療法」がユニークだったのは、抗体を使用して、がん細胞を殺す免疫システムの可能性を解き放ったことです。
このアプローチは、アリソンの高度に完成された免疫学のキャリアの集大成です。 1980 年代初頭に、彼は免疫系の T 細胞が感染細胞または異常細胞の抗原を認識できるようにする受容体を特定しました。 10年後、彼は、T細胞が攻撃を開始するために「共刺激」分子からのシグナルも必要であることを示しました。その後、アリソンと彼の同僚は、細胞傷害性 T リンパ球抗原 4 (CTLA-4) と呼ばれる分子が、T 細胞のチェックポイントまたは組み込みブレーキとして機能することを発見しました。彼らは、CTLA-4 チェックポイントを阻害する抗体 (イピリムマブ) を使用して、ブレーキを解除し、T 細胞をがん細胞に対して解放することができました。
免疫療法に関する研究は、過去 10 年間のバイオテクノロジー研究の主要な傾向となっています。多くの場合、他の薬剤と併用される免疫チェックポイント療法の変形および拡張は、脳、肺、膀胱、および腎臓のがんに対して開発中の多くの治療法の基礎となっています。これらの免疫療法薬は、まだすべての患者またはすべてのがんに有効ではありませんが、多くの転移性黒色腫患者と同様に、患者が反応すると、患者の寿命は大幅に改善されます。
現在71歳のアリソンは、テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの彼のオフィスで私が彼と話をしたとき、それらの結果の評価を強調していました. 「生存期間の中央値が増加するだけではありません」と彼は言いました。免疫療法で治療を受けた何千人もの患者が、10 年以上がんのない生活を送っています。 「これらの人々は治癒しました。」
このような成果により、2015 年のポール エールリッヒ賞とルートヴィヒ ダルムシュテッター賞、ラスカー デベイキー臨床医学研究賞、2017 年のウルフ医学賞とバルザン賞など、アリソンは多くの栄誉を手にしました。京都大学の本庶佑との大きなもの:ノーベル生理学・医学賞 (本庶は別のがんチェックポイントを独自に発見していた).
MD アンダーソンでは、アリソンの同僚は非常に感激し、アリソンのために優勝パレードを開催しました。ヒューストンでは、アリソンは主要な有名人になりました。資金集めの祝賀会で引っ張りだこのゲスト、テキサス州議会での研究資金の擁護者、数え切れないほどのサイン ハウンドやセルフィー シーカーのターゲットです。彼はウィリー・ネルソンと一緒にステージでハーモニカを演奏することもあり、彼と彼の作品についてのドキュメンタリー Jim Allison:Breakthrough も彼の有名人としての地位を傷つけていません。 、昨年リリースされました。
アリソンと私は直接会って電話で話し、このレポートの過程で電子メールでもやり取りしました。インタビューは、わかりやすくするために要約および編集されています。
私たちは 5 年前、あらゆる称賛と栄誉を得る前に出会いました。当時、あなたは過労で疲れ果てているように見えました。今日、あなたはよりスリムで、日焼けし、休息しているように見えます。ノーベル賞を受賞すると健康が改善しますか?
（笑）ええ。 5年前、私は食べ過ぎ、飲み過ぎ、旅行し過ぎていました。私はそれをやめる時が来たと決めました。私はよりよく食べ始め、飲酒量を減らし、いくつかの要求にノーと言い始めました.私はノーと言うのが得意ではありませんでした.
すべてがどこから始まったか知っていますか？ 1年前、ストックホルムで、私たちがノーベル賞を受賞したとき.お祝いは毎朝11時にシャンパンで始まりました。それは真夜中まで続きました — セレモニーの夜を除いて、それは午前 6 時まで続きました.私は 5 時に諦めました.
それが、自分自身をもっと大事にする時だと判断したときです.
ウェルネス キャンペーンへの参加を後押しする以外に、ノーベル賞を受賞したことであなたの人生はどのように変わりましたか?
ええと、私は以前よりも多くのことをするように誘われるようになりました。話をするのに役立つ聴衆がいるものを受け入れるようにしています.免疫療法が効いていることを彼らに知ってもらいたい.
一方で、不要不急の誘いには断る方法を学んでいます。ノーベル賞受賞者の多くは、これが問題になる可能性があると言っています。でも本当は、私は免疫療法について話すのが好きです。私は言葉を広めるのが好きです。学校のグループや、がん研究のための追加資金について議会と話をする必要がある場合は、イエスと答えます。
ノーベル賞を受賞したことで、あなたは有名人になりましたか?
そうそう。セレモニーの直後、しばらくの間、私はオフィスに入ることができませんでした。なぜなら、朝、セルフィーを撮ったり、サインをもらったりするために人々が私を待っていたからです.
しかし、私はこれを言わなければなりません:良くも悪くも、ノーベル賞と他の賞は免疫療法、特にがんを治療するチェックポイント遮断法を検証しました.ノーベル賞やその他の賞は、がんが治る可能性があるという考えを立証しました。それは以前のパラダイムではありませんでした。長い間、私たちが行っていたことは、信頼性の限界に近いものでした.
どういう意味ですか?
「ippy」（私が開発した最初の免疫療法薬であるイピリムマブ）が FDA によってメラノーマの治療薬として承認された後でも、それを否定する同僚がいました。ここで彼の名前は言いませんが、それは決してうまくいかないとずっと主張していた人がいます。その後、2011 年に ippy が FDA によって黒色腫の治療薬として承認された後、彼はこう言いました。
何らかの理由で、長引く懐疑論が時々あります。しかし、免疫療法の状況は 15 年前とは大きく異なります。当時、私が出会った人の 90% は、うまくいかないのでやる価値がないと考えていました。
私が「がんを治せるものを手に入れた」と言うと、彼らは「それをどのようながんに使用しますか?」と尋ねました。私は「[特定の] がんは大した問題ではないと思います」と言い、それで会議は終わります。癌のワクチンを作る試みには多くの失敗がありました。誰もそこに行きたがらなかった.
私は 2 年間、さまざまな製薬会社を訪れましたが、最終的に関心を示したのは小さな会社、Medarex だけでした。 Medarex はその後 [2009 年に] Bristol-Myers Squibb に買収され、ippy は承認プロセスを経て市場に出されました。
免疫療法は、100 年ぶりのがん治療の大きな変化であると言われています。懐疑的な見方の一部は、標準的な治療法 (通常は手術、放射線、化学療法の組み合わせ) との違いに関係していると思いますか?
それはその一部かもしれません。これらの薬は、がんではなく、免疫系を標的としています。彼らは免疫システムを解き放ち、がんを破壊します。これらの薬は、私たちの適応免疫システムが私たち自身の異常な細胞を認識して破壊できるという考えに基づいています.
そして、治療はうまくいきます！それを取得した転移性黒色腫患者の 20% 以上は、長期的な応答を達成します。以前は、転移性黒色腫の場合、診断から死亡までの平均期間は約 4 か月でした。メラノーマ患者の中には、診断されてから 10 年、20 年生きている人もいます。 ippy の第 1 相試験の最初の段階にいた女性がいます。彼女は現在 19 歳です。
試験が拡大された後、何千人もの人々がそれを受け取り、その多くはこれまでに 10 ～ 15 年生存しており、再発していません.
20% で十分ですか?
いいえ、エンドポイントではありません。研究は続いています。免疫療法はまだ始まったばかりです。
転移性黒色腫の場合、現在、イピリムマブ単独での反応は、先に述べたように 20 パーセント程度です。京都大学の本庶佑が独自に発見した別の免疫チェックポイントである PD-1 [プログラムされた細胞死タンパク質 1] に作用する薬剤では、30% に達します。 2 つを組み合わせて提供すると、55% の反応があります。
1 つの免疫チェックポイントを標的とする単剤療法では、腎がんの奏効率は約 30% です。 2 つの治療法を組み合わせると、腎臓がんと膀胱がんの両方でおそらく 50% 近くになるでしょう.
研究者は、併用療法によって免疫療法のブレークスルーがもたらされる可能性が高いと述べています。同意しますか?
絶対。がんには特定の脆弱性があるためです。それと戦うには、がん細胞だけでなく、腫瘍の微小環境全体について考える必要があります。それは複雑なことです。腫瘍をなくしたいのなら、複数の問題に取り組まなければなりません。
たとえば、膵臓がんの治験が現在進行中です。これには、化学療法薬と 3 つの異なる免疫療法抗体が含まれます。彼らはおそらくそれに少しの放射線を加えるでしょう.最終的には、患者に 5 つか 6 つの異なる薬剤を投与することになります。しかし、膵臓がんは単一の治療法ではほとんど影響を受けないため、この方法で治療すれば反応が得られる可能性があります.
ippy が登場する前は、転移性メラノーマと診断された後の 5 年生存率は実質的にゼロだったことを覚えておく必要があります。私たちは5年前にメラノーマ併用療法の治験を開始しました。これらのメラノーマ患者の半分は、今日生きています。ここでのコツは、60、70、80% になる組み合わせを見つけることです。 100% になることはありませんが、まったく希望がないよりはましです。
免疫チェックポイント療法の基本的なアイデアはどこから来たのですか?
それは長い間存在しています。私たちが現在行っていることに近い方法で免疫療法を使用することを最初に提案したのは、Paul Ehrlich [現代免疫学の創始者の 1 人] でした。彼は、抗体と構造、およびそれらがどのように機能するかを解明しました。少し前にドイツにいたとき、彼の 1906 年のデータブックを見て、がん細胞と相互作用する抗体の図がありました。
聞いてください、がんが免疫系の攻撃細胞であるT細胞を何らかの形で妨害することは何十年も前から知られていました.ですから、セラピーでどこかへ行くために、最初に答えなければならなかった質問は、どのようにそれを行うのかということでした.
私のチームと他のグループは、癌ではT細胞の表面にオフスイッチのように機能する分子があり、免疫応答をシャットダウンすることを示しました.それらは免疫チェックポイントと呼ばれます。免疫反応を遮断するオフスイッチを遮断し、T 細胞をオンに保つことができるかどうか疑問に思いました.
私がしたことは、CTLA-4 免疫チェックポイントを阻害して遮断し、T 細胞が腫瘍に侵入して殺すことを可能にする抗体を見つけたことでした。私はこのプロセスを免疫チェックポイント遮断と名付けました。
私のグループとは別に、京都大学の本庶佑 (後にノーベル賞を受賞することになります) は、T 細胞に別の免疫チェックポイントを発見しました。彼の発見は、先ほどお話しした PD-1 分子でした。この 2 つは、現在承認されているほとんどの免疫療法薬の基礎となっています。
何年もの間、あなたは研究の世界では一種の逆張り者、部外者でした。ノーベル賞やその他の賞はあなたをインサイダーに変えましたか?
まあ、多分。私が外にいるというよりは、もしかしたらみんなが私の家の中に入ってきたのかもしれません。 [笑]
どういう意味ですか?
私たちが話しているように、3,000 の異なる免疫療法の治験が進行中です。
FDA は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、頭頸部がん、膀胱がん、ホジキンリンパ腫、ある種のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、食道がん、およびいくつかの結腸直腸がんに対するチェックポイント阻害剤療法を承認しています。 DNA損傷の欠陥。実際、免疫療法は、マイクロサテライト不安定性と呼ばれる DNA 損傷修復に欠陥があるあらゆる種類のがんに対して承認されています。
大手製薬会社は今やすべてのプレーヤーです。非常に多くの初期のバイオテクノロジー企業も存在感を増そうとしています。しかし、ご覧のとおり、より古い従来の薬の特許を持つ多くの企業が、薬を持っているという理由だけで、それらをチェックポイントと組み合わせて実験しています.私の意見では、これはあまり考えずに行われています。それらの多くは失敗しますが、レポートの要件がないため、通常、その情報は失われます。それはまだ重要な情報です。試行されている非常に多くの組み合わせが重複しています。めちゃくちゃです。
これらの試験は実際のがん患者に対して行われていますか?
そうそう。彼らは患者を無駄にしています。それは、多くの患者が、利益をもたらす可能性が最も高い治療を受けていないことを意味するだけではありません.患者のプールが限られているため、最も有望な試験では、これらの薬をできるだけ早く臨床に届けるのに十分な速さで十分な患者を獲得できていません.
それは倫理的ですか?
非倫理的だと思います。何かを学ばない試練があってはならないと思います。
臨床腫瘍医のパドマニー・シャルマと私はここ MD アンダーソンで免疫療法プラットフォームと呼ばれる手術を受けています。私たちは現在、117 種類の試験に取り組んでいます。治療の前後に患者から腫瘍組織を採取します。それを解剖して、細胞、遺伝子発現、構造の変化を探します。これにより、何が起こったかについて何かを知ることができます。
薬が効いたか効かなかったかという臨床シグナルを探しているだけで、それがすべてである場合、何も学習できない可能性があります。
個人的な質問です。 Padmanee Sharma はあなたの 2 番目の妻です。あなたに関する伝説の 1 つは、彼女にプロポーズしたとき、他の誰もあなたのどちらにも耐えられないので、2 人は結婚すべきだと言ったというものです。
私が言いたかったのは、私たちはどちらも T 細胞にこだわりすぎたので、誰も私たちのどちらかを好きになれないということでした.
ご結婚されましたが、一日中 T 細胞の話をしていますか?
オンとオフ、ええ。それが私たちのこだわりです。私たちは音楽についても話し、時々楽しい時間を過ごします。しかし、特に免疫療法プラットフォームでの共同作業のおかげで、T 細胞に関連することについて話さない日はありません。
ここで少し後戻りできますか?そもそも科学研究をすることにあなたを惹きつけたのは何だったのだろうか。あなたは、これが自分の人生でやりたいことだといつも知っていた人ですか?
いいえ、大学に入学したとき、ある種の生物学をやりたいと思っていました。それか医者になりたいと思っていました。私の父は田舎の医者でした.
大学在学中 (私はテキサス大学で予備医学を取得していました)、医療訓練には頭をいっぱいにすることが含まれているのを見ました。あなたの仕事は、誰かが問題を抱えてあなたのところに来たら、診断を下すことができるように、非常に多くの忌まわしい事実を頭に詰め込むことです.そして、あなたは正しいほうがいいです！間違っていると、患者を傷つける可能性があるからです。
研究科学者として、あなたは間違っているはずです。あなたは誰も理解していない何かについての考えを持っていて、それを理解しようとしています。そして、それを行う唯一の方法は、仮説を立てて、「そうではない」という実験を行うことです。
なぜがん研究を選んだのですか?癌はあなたの家族にかなり蔓延しています。あなたの母、父、兄はそれで亡くなりました。それはあなたのモチベーションの一部でしたか?
私の動機は複雑なものでした。私は根っからの基礎科学者です。それが私を駆り立てたものです。がんの研究に駆り立てられたとは言えません。私は科学に興味があったので、科学に入りました。
免疫系の博士号を取得しましたか?
いいえ、それは癌の問題でしたが、同時に免疫学も行いました。私はこの漠然とした考えを持っていました.「がんを治療するために免疫システムを手に入れることができるかもしれない.」
ある時、念のために実験をしました。アスパラギナーゼと呼ばれる酵素があり、ある種の白血病の子供の寛解を誘導するためにまだ使用されています.私はこれらのマウスを酵素で治癒させ、別のグループの新しいマウスに腫瘍を与えました。私は、「まあ、アスパラギナーゼですでに治癒した他の人たちに挑戦できるかどうか見てみよう」と思いました.
私は彼らに腫瘍を与えました。まあ、それはかかりません！私は彼らに100倍以上の腫瘍を与えましたが、それでもかかりません.彼らは免疫がありました。彼らは腫瘍を拒絶しましたが、未処理のマウスは、私がこの酵素で処理しない限り病気になり、死んでしまいました.
私は「うわー、これは面白い。それをファイルしてください。私にとって、「面白い」ことは常に最も重要なことでした。魅力的でないものには取り組めません。
あなたが初期の研究を行っていた頃、免疫学は特にホットな分野ではありませんでした。確かに頭のいい人が名声を得る場所ではありませんでした。それを考えると、なぜそこに行くのですか?
あなたが正しい。たとえば、私が 1990 年代に初めてバークレーに来たとき、彼らは現代生物学を再定義しようとしている最中でした。バークレーの特定の非常に強力な人々は、免疫学の部門が存在することさえ望んでいませんでした。彼らは、免疫学は、すべてに適用される生物学の静的で基本的なプロセスを扱っていないため、真の学問ではないと感じていました。彼らは、真の生物学者になるには、DNA の複製方法、タンパク質の作り方、RNA の作り方などを研究する必要があると信じていました。ばかげていると思いました。
なんでバカなの？
免疫学者が注意を払い、他の分野の人々が注意を払わない免疫学の特定の重要な要素があるからです.主な原理が非自己の認識である T 細胞生物学は、その例です。免疫系が非自己をどのように認識するかについて知りたかったのです。どうやってそれを手に入れますか？それを規制するものは何ですか？関与する細胞と分子は何ですか?あなたが自己を認識するのを助けたり、妨げたりするのは何ですか?これらはすべて、免疫システムに固有のものです。
それらは私が興味をそそられた質問でした。私は最終的に、T 細胞が何かを認識する方法である T 細胞抗原受容体を特定するに至りました。
では、従来の科学的通念とどのように戦ったのですか?
Scripps でポスドクをした後、私はテキサス州スミスビルにある MD アンダーソンの新しいキャンパスに引っ越しました。それは非常に新しく、非常に孤立していました。教職員はわずか6名でした。私はそこで唯一の免疫学者だったので、私が間違っていると言う人はいませんでした.
時には、みんなから離れなければならないこともあります。私は、他の人ほど多くのジャーナル論文を読んでいないと思うという事実に、いくらかの誇りを持っています.私がT細胞受容体に取り組んでいた時期があり、論文が非常に混乱し、矛盾していたので、T細胞受容体についての気の毒なことは読まないという決心をしました.いくつかの実験は理解できませんでした.
「私は愚かすぎてこれを理解できないか、彼らが何について話しているのか誰も知らない」と思うでしょう。座って、自分にとって論理的なことを理解し、特定の仮定と予測を行い、それを実行します。」
なぜ一人でやっていくのに十分な自信を持っていたのですか?
少しのデータに基づいて、特定の最小限の仮定を立てることができたからです。私は科学が何であるかを知っています。使い方を知っています。
誰かが私が間違っていることを示し、それを納得させるデータを持っている場合、私は自分が間違っていることを認めます.つまり、私はそれを数回しなければなりませんでした。 [笑] あまり頻繁ではありませんが、ありがたいことに。
5 年前にお会いしたとき、あなたは人生の大きな瞬間の 1 つについて話してくれました。オフの時間はカントリー ミュージシャンをしていて、ポスドク時代にウィリー ネルソンと共演したことがあります。まだ彼に会いますか?
そうです。彼がこの辺りで遊んでいたら、彼の仲間が私に電話してくれます。 Austin City Limitsで一緒にプレイしました . 70,000 人もの人が集まって、大盛況でした。
最後に彼と遊んだのは彼の牧場でした。彼はパーティーを開いて、Mavis Staples が彼と一緒に歌っていました。それで、メイヴィス・ステープルズとウィリーのバンドでゴスペル・メドレーを演奏し、私はハーモニカを演奏しました。楽しかったです。
以前、あなたの墓石に「ジム・アリソン、彼はウィリーと遊んだ」または「彼は癌を治した」のどちらを読みたいか尋ねたことがあります。両方を行ったと言えるようになったので、もう一度質問させてください。
いずれか一方。 [笑い] 私がそこにいたので、世界はより良い場所であると言う何かが欲しいと思います.
