8 月に、Journal of the American Medical Association に執筆している医師のグループが、一部の前がん状態をもはやがんと分類すべきではないことを提案したとき、この推奨は、これらの状態の検出の進歩が、浸潤癌の発生率。実際、非浸潤性乳管がん (乳房の一部にある異常な細胞で、転移していないもの) などの前がん状態は、がんに進行する可能性がありますが、がんに進行しないことが多く、積極的に治療する方法について疑問が生じています。より大きな問題は、医師が、無害のままである前がん症例と侵襲的になる症例を区別する信頼できる方法をまだ持っていないことです.
この課題、およびがんを治療する医師とそれを理解しようとする科学者の両方を妨害する他の多くの課題は、がんに固有の異質性に起因する可能性があります。がん細胞は不安定なゲノムを持っています — つまり、その染色体は不安な速度で断片を増減する可能性があり、急速に成長し、遺伝的に多様な集団を作り出します.その結果、同じ腫瘍内の異なる細胞は、異なる数の染色体や固有の変異などにより、まったく異なって見えることがあります。腫瘍内の細胞のサブセットのみが突然変異を持っている可能性があり、それにより細胞は抑制されずに増殖したり、新しい環境に拡散したり、特定の薬を回避したりできます。しかし、ほとんどの癌研究は多くの細胞からの違いを平均化するため、癌の死期の中心にあるこれらのまれな突然変異はバランスを失う可能性があります.
それはすぐに変わるかもしれません。新しい技術により、研究者は個々のがん細胞の遺伝子をより正確に追跡できるようになりました。以前の研究では、細胞内の染色体数などの大まかな尺度しか見ることができませんでしたが、科学者は現在、各細胞内の複数の遺伝子のコピー数を記録し、場合によってはゲノム全体を読み取ることができます。単一細胞間の遺伝的多様性。これらの技術を使用して同じ腫瘍のさまざまな部分からの細胞を比較する最近の研究では、それらの極端な多様性が明らかになり、病気に力を与える突然変異の詳細な描写が提供されました.突然変異率とゲノム不安定性の要因について詳しく知ることは、がんの起源に関する基本的な疑問に答えるのに役立ち、治療の選択肢を改善する可能性があります.
昨年発表された、前浸潤性乳管癌と浸潤性乳癌の両方に罹患した 13 人の女性それぞれから得た 100 個以上の個々の癌細胞を分析した研究では、重要な癌遺伝子の数が細胞ごとに異なることがわかりました。侵襲前の細胞でさえ、遺伝的に非常に不安定でした。これは、細胞がすでに遺伝的に多様であり、したがって拡散する能力を持っている可能性があるため、この浸潤前の状態も治療する必要があるという考えを支持しています. (ただし、科学者は、浸潤がんのない女性の前浸潤性乳管がんも同様に遺伝的に不安定であることを確認する必要があります。)
個体群生物学と生態学の研究は、遺伝的に多様な個体群はより堅牢であり、環境問題に直面しても生き残る可能性が高いことを示唆しています。ヒューストンにあるテキサス大学 MD アンダーソンがんセンターのがん遺伝学者 Nicholas Navin は、これががんにも当てはまると理論付けています。 「多様性により、腫瘍は選択圧に対処することができます」と彼は言いました。遺伝的に多様な腫瘍では、薬にさらされると何百万もの細胞が死にますが、少数の細胞が生き残るために遺伝的に強化される可能性は十分にあります.これらの細胞は「個体数のボトルネック」を経験します — ほとんどが殺されるとき — 「しかし、その後生き残り続け、時間の経過とともに腫瘍塊を再増殖させます」と Navin 氏は述べた.
多様で危険
Alejandro Schäffer の母親と最初の妻は、それぞれ食道と胃がんで亡くなりました。そして2年前、父の食道がんが新薬で無事に治りました。 20年近く前に国立衛生研究所に入社してすぐにこの病気の研究を始めた計算生物学者であるSchäfferは、次のように述べています。 .
2008 年、ピッツバーグで夫を亡くしたばかりの父親を訪ねているときに、シェーファーはカーネギー メロン大学のコンピューター科学者であるラッセル シュワルツに会いました。 Schäffer と同様に、Schwartz は癌への進化的アプローチに取り組んでいました。この見解によれば、サンショウウオの種が変化する気候に適応したり、新しい領土に生息するために広がったりするのと同じように、癌細胞は進化し、その環境に適応します。約 40 年前に展開されたこの進化論的視点は、数十年にわたる理論的研究を生み出し、がんがどのように発生し、広がるかについての科学者の見解を形成しました。しかし、これらの考えを裏付ける直接的な DNA 証拠はほとんどありませんでした。現在、個々のがん細胞の分子的特徴を分析する新しい技術を進化生物学のツールと組み合わせることで、科学者はがんの進化を詳細なレベルで追跡し始めており、その狡猾な適応と自由な成長の背後にあるメカニズムを特定するのに役立つ可能性があります。
「腫瘍の進行がゲノム変化の進化的プロセスであることがますます認識されるようになっています」と Schäffer 氏は電子メールで述べた。 「したがって、種の進化を理解するために開発された技術は、腫瘍の進行を理解するためにも適用できますし、適用すべきです。」
サンショウウオと癌細胞の両方にとって、生殖はゲノムにとって特に危険な時期を提供します。染色体は、兵士のように整列し、連隊に分裂し、娘細胞の新しいバンカーに行進する前に複製する必要があります.プロセスの各段階でエラーが発生する可能性があります。DNA がコピーされるときにエラーが発生する可能性があり、染色体がずれたり、バラバラになったり、間違ったセルにたどり着いたりする可能性があります。これらの遺伝的失言から、癌が生まれます。
がんへの進化的アプローチでは、各細胞型は個々の種として扱われ、生物間の進化的関係をマッピングする構造である系統樹にプロットされます。ツリー構造により、例えば、細胞が分裂するときにどの遺伝子がコピーまたは削除される可能性が最も高いか、ツリーのどの部分が成長と生存の点で最良の競合相手であるかを計算することが可能になる、と Schäffer は書いている.
このアプローチにより、科学者は遺伝子やタンパク質などの複数のバイオマーカーや、ある時点でのがんの多様性を調べることができますが、腫瘍自体のダイナミクスを調べることで、その挙動をより適切に予測できる可能性があります。 「問題は、癌の進行にダイナミクスがいかに重要であるかを理解することです」と、シャファーとシュワルツと協力しているメリーランド州ベセスダの国立癌研究所の腫瘍学者 Thomas Ried は述べた。
7 月にジャーナル Bioinformatics に掲載された論文で、研究者はこのアプローチを使用して、腫瘍学者が直面している最も困難な質問の 1 つに答えようとしました。 「進化ツリーは、腫瘍の進化プロセスについての考え方になります」と Schwartz 氏は述べています。
彼らは、がんの半分が転移している子宮頸がんの女性からの単一細胞データを使用して、系統樹を構築しました。次に、機械学習手法、つまり複雑なデータの予測機能を探すように設計されたコンピューター アルゴリズムを使用して、ツリーの構造を比較しました。たとえば、枝の数が少ない細い木は、ふさふさした木よりも遺伝的変異が少なくなります。 「樹木の共通点や、進行する腫瘍と進行しない腫瘍を分けるものは何かを尋ねることができます」と Schwartz 氏は述べています。
全体として、ツリーアプローチは、個々の遺伝子のコピー数などの標準的なバイオマーカーよりも、どの原発腫瘍が後で転移したかをよりよく予測できました。科学者はまだ系統樹内の重要な予測機能を正確に特定していませんが、Schwartz と彼の同僚は、転移性癌のツリーがより狭いことを発見しました。これは、体全体に広がっている細胞に課せられた選択圧を反映している可能性があります。 「腫瘍が元の組織よりも離れた場所に移動して生き残るためには、より特異的な一連の突然変異が必要です」と彼は言いました.
害の予測
これらの予備的な発見により、科学者は他のデータセットで単一細胞アプローチをテストし始めていますが、がんが実際に広がる前に広がることを予測するためにそれを使用していません.それにもかかわらず、彼らは、このアプローチがこの疾患に関する基本的な問題と臨床的に関連する問題の両方に答える可能性を強調しています.
シュワルツの研究は、各細胞内の一握りの遺伝子を調べることによって癌の重症度を予測することを目的としていました.他の人は現在、単一細胞のゲノム全体を調べ始めており、より包括的な進化像を提供しています. 2011 年、当時ロングアイランドのコールド スプリング ハーバー研究所のポスドク研究員だった Navin と共同研究者は、がんの単一細胞ゲノムの最初の分析を発表し、乳がんの 2 つの症例のそれぞれで 100 細胞の全ゲノムを配列決定しました。この結果は、がん細胞が徐々に遺伝的変化を蓄積するという支配的な定説に異議を唱えました。
「10年から20年かけて突然変異を獲得する代わりに、私たちのデータは、多くのゲノム突然変異を伴う進化的爆発を示唆しました」とNavinは言いました.このバーストは、X 線への環境曝露や、DNA の修復を助ける遺伝子の突然変異によって引き起こされ、細胞を限界を越えてゲノム不安定性の領域に押し込む可能性があります。 「ゲノム再編成の断続的なバーストの後、がん細胞は浸潤性、転移性になり、最終的に患者を殺す適切な変異をすでに持っている可能性があります」と彼は言いました. 「これらの染色体異常を獲得すると、後戻りはできなくなります。」
今後、Navin 氏と他の研究者は、突然変異が加速するという癌の評判をテストすることを計画しています。がん細胞は健康な細胞よりも分裂ごとにより多くの突然変異を獲得するという作業上の仮定がありますが、単純に細胞分裂が速く、同じ時間内により多くの突然変異の記録を積み上げている可能性もあります. 「それは非常に物議を醸すものです」とナビンは言いました。 「単一細胞シーケンシングツールを使えば、これまで不可能だったこれらの突然変異率を本当に分析することができます。」この答えは、治療に影響を与える可能性があります。たとえば、より急速に分裂する細胞は、複製や細胞周期に影響を与える薬剤に対してより脆弱になります。
臨床面では、研究者は、一部のがんが治療後数か月または数年で元に戻る理由を調べる予定です。過去 10 年間で、がんの特定の分子変化をブロックするように設計された標的がん治療は、この疾患の治療において大きな進歩を遂げました。しかし、彼らの成功は通常、短命です。これらの薬で治療を受けた人はしばしば再発し、腫瘍が耐性になったことを示唆しています。 「腫瘍内の不均一性は、単一の『魔法の弾丸』化学療法による個別化されたがん治療に対するいくつかの主要な障害の 1 つであることが明らかになりつつあると思います」と Schaffer 氏は述べた。
たとえば、一部の腫瘍には、特定の薬剤に耐性のある希少細胞が含まれている場合があります。単一細胞を分析することは、最終的に、科学者や医師が、HIV 治療のアプローチと同様に、異なる分子メカニズムを標的とする薬物のカクテルがいつ正当化されるかをより正確に予測するのに役立つ可能性があります。 「腫瘍の不均一性を理解することは、病気の再発の問題を終わらせるのに役立つことを願っています」と Ried 氏は述べた.
