スウェーデンのルンド大学の Emma Hammarlund が、同僚の Sven Påhlman に研究の支援を求めて最初に連絡を取ったとき、彼は彼が提供できる多くの洞察を持っているかどうか懐疑的でした。結局のところ、彼は腫瘍生物学者であり、彼女は地球生物学者であり、生物とその環境との相互作用を研究していました。ポールマンは、5 億年前に地球の進化の風景を永遠に変えてしまった動物の急速な増殖と多様化について、自分の研究がどのように答えを導き出すことができるかを知りませんでした。
しかし、ポールマンの最初の留保にもかかわらず、ペアは過去 4 年間協力して新しい学際的な仮説を立て、Nature Ecology &Evolution に掲載されました。 今年初め、動物が登場するまでになぜこれほど時間がかかったのかを説明しています。
45 億年の歴史のほとんどの間、地球は生命を維持してきましたが、その生命は主に細菌、プランクトン、藻類などの微生物に限定されていました。約 5 億 4,000 万年前になるまで、より大きく、より複雑な種が海洋を支配し始めましたが、わずか数千万年 (進化のタイム スケールの短い時間) で、地球はあらゆる種類の動物でいっぱいになりました。その時代の化石記録は、ほとんどすべての現代の動物系統の始まりを示しています:甲羅を持つ動物と棘を持つ動物、泳ぐ動物と穴を掘る動物、狩りができる動物、捕食者から身を守ることができる動物.
多くの生物学者と同様に、Hammarlund は、なぜ複雑な動物が出現するのにこれほど時間がかかったのか、そしてなぜ、それが突然出現したのか疑問に思いました。この熱く議論された問題に関する主要な理論の 1 つは、その頃の大気中の酸素の急増がカンブリア爆発として知られる現象を引き起こしたというものです。以前、酸素が不足していたとき、海の単純な動物は酸素に依存しない嫌気性代謝を行っていました。しかし、好気呼吸に移行することで、細胞が呼吸サイクルごとに生成できるエネルギー量が 20 倍近く増加したため、動物は代謝面で非常に有利になりました。その余分なエネルギーが、カンブリア紀に見られたより大きな複雑さを生み出したのかもしれません:生物量の増加、細胞システムの改善、より複雑な身体構造、エネルギー集約的な運動と捕食の能力.
「動物界の物語は、注目に値するエネルギー源である酸素を利用することを学びながら、それに伴う潜在的な危険を回避することを学ぶことだと思います。酸素中心の議論の強力な支持者である地質学者のティモシー・ライオンズと協力しているカリフォルニア州リバーサイド。
酸素、腫瘍、幹細胞
大気中の酸素の大幅な増加がカンブリア爆発を引き起こしたことは決して確実ではありません。多くの科学者は、新しい遺伝的能力の出現や、新しい形態の進化を促した生態学的相互作用の大きな変化に関する代替理論を重視しています。それにもかかわらず、その時代の動物は、豊富な酸素に対処するために生理学的な革新を開発する必要があったでしょう.
Hammarlund は、彼らがそれをどのように行ったか、そしてそれらの変化が動物の形態学的自由を偶発的にどのように解き放ったかについて予感を持っていました。それを証明するために、彼女はポールマンの助けが必要でした。特に、彼女は幹細胞と癌に関する彼の知識を必要としていました.
彼らの仮説は、未分化細胞を維持する能力の進化により、それらの細胞がより高いレベルの酸素にさらされた場合でも、動物は組織の成長と修復のために幹細胞のストックを維持できるようになったというものです。その能力により、動物はより複雑で多様化することが可能になりました.
幹細胞には、健康な組織を構成する他の種類の細胞を生み出す「多能性」があります。生涯を通じて、組織の再生と修復において重要な役割を果たします。科学者たちは、幹細胞が多能性の未分化状態を維持できるのに、他の細胞が維持できないのはなぜかを突き止めようとしています.
研究者が特定した要因の 1 つは酸素です。細胞が幹細胞状態にとどまるためには、低レベルの酸素が必要です。実験によると、幹細胞を大量の酸素にさらすと、通常、幹細胞が急激に分化することが示されています。この観察は、酸素レベルが比較的低い (低酸素状態の) 骨髄のような体の領域に幹細胞が隔離されることが多い理由を説明しています。
ただし、この規則には例外があります。幹細胞は、網膜や皮膚など、より酸素が豊富なニッチにも存在します。がんにも幹細胞があり、腫瘍の形成と成長を促進します。これらの細胞は、酸素に直面しても回復力があります。 Påhlman と Hammarlund は、私たちの体と悪性腫瘍が酸素にもかかわらず幹細胞をどのように保存しているかを解明できれば、初期の動物が何百万年も前に酸素の問題をどのように解決したかを説明できるかもしれないと考えました.
そこで彼らは、低酸素誘導因子 (HIF) と呼ばれるタンパク質のファミリーに注目しました。その活性は、腎臓のがんと交感神経系 (Påhlman が研究している神経芽細胞腫を含む) に大きく関係しています。
HIF は、細胞がさまざまな酸素条件にどのように反応するかを調節するのに役立ちます。酸素が少なくなると、細胞は HIF を活性化して代謝を好気性から嫌気性にシフトし、細胞の生存を維持する他のプロセスを開始します。酸素濃度が高くなると、HIF は不要になり、劣化します。しかし、Påhlman 氏によると、HIF-2α は一部の腫瘍では酸素化中でも活性を維持しており、細胞が低酸素状態に陥っていないときに、低酸素状態にあるかのように機能するのに役立ちます。神経芽細胞腫細胞を例にとると、彼は次のように述べています。幹細胞様細胞で HIF-2α を抑制すると、HIF-2α が分化し、酸素の存在下で癌幹細胞を未熟な状態に保つのにこのタンパク質が関与していることが示唆されます。
その後 Hammarlund と Påhlman は飛躍を遂げました。彼らは、HIF-2α が正常な動物組織でも同様に機能すると仮定しました。彼らは、皮膚と交感神経系でこれのいくつかの予備的な証拠を見てきました (後者のタンパク質をノックアウトするとその発生が妨げられます) が、その考えを確認するにはさらなる実験が必要です.
新たな形の自由
次に Hammarlund は、HIF がカンブリア爆発の進化の物語にどのように影響を与えたのかを解き明かそうと試みました。 HIFがまだ進化していない古代の動物細胞の塊を想像してみてください。ブロブ内の酸素の分布は、幹細胞が酸素から安全に離れたブロブの中心にのみ隠れることができ、分化した細胞がより酸素化された周辺を満たしていることを示していた.生物の環境中の酸素が安定している限り、すべてがうまくいくでしょう。しかし、多細胞ブロブの周囲の酸素レベルが変化すると、その中の酸素勾配も変化します.
Hammarlund は次に、脊椎動物の分子である HIF-1α を検討しました。彼女と Påhlman は、最初に進化したであろう「祖先の HIF 型」に似ていると説明しています。これは、細胞が「低酸素消費モードに入ったり出たりする」ことを可能にする代謝スイッチとして機能するため、新興動物が環境内の酸素変動の影響を受けにくくなる可能性があると彼女は述べた.
「生物は幹細胞をより適切に管理できるようになる可能性があります」と Hammarlund 氏は説明します。彼らの組織は、より少ない酸素による制約で成長できるため、より多様な構造で成長するより多様な細胞でできている可能性があります。さらに、動物はさまざまな酸素レベルでより多くの生息地に住み始める可能性があります。 Hammarlund は、カンブリア紀の初めに姿を消したエディアカラ生物がこの能力を欠いていたのではないかと考えています。そのため、酸素濃度がより安定していた海の深部に住んでいたのです。
HIF-2αが登場すると、環境に関係なく組織が低酸素のように振る舞うことができるため、脊椎動物にさらに大きな柔軟性を与えたでしょう.これにより、破壊的な酸素曝露に関係なく、多様で高度に特殊化された細胞から複雑な器官を形成することが可能になったでしょう。 「HIF-2αは、持続するためのさらに優れたツールでした. . .低酸素応答のポケット」と Hammarlund 氏は述べています。幹細胞は、残りの組織全体で酸素勾配から完全に隔離された領域に存在していた可能性があります。
彼女の理論を支持するものとして、Hammarlund は動物における HIF の進化の歴史を指摘しています。 HIF は動物で進化し、ほぼすべての動物種で見られます。一方、HIF-2α は脊椎動物に固有のものです。 「あなたがそれについて考えるとき、それは理にかなっています」と彼女は言いました. 「脊椎動物は無脊椎動物よりも体が大きく、寿命が長い。彼らは、酸素化された環境で組織を維持するのに優れています。」
対照的に、昆虫などの多くの無脊椎動物は、生涯のほとんどを低酸素状態で幼虫として過ごすため、脊椎動物のように組織を再生することはできない、と彼女は述べた。 Hammarlund は、再生のために成体組織で実行可能な幹細胞を維持する点で、無脊椎動物は脊椎動物ほど優れていない可能性があると考えています.
要するに、HIF タンパク質の開発は「金鉱に到達するための適切な鍵」を提示した、と Hammarlund 氏は述べた。 HIF と HIF-2α が出現するまでは、動物はより多くの代謝エネルギーに酸素を使用し始め、より精巧な組織を構築し、酸素損傷によりよく対処できるようになりました。 「おそらく HIF だけが鍵ではありませんでしたが、現在わかっている鍵です」と彼女は言いました。
彼女と Påhlman は他のメカニズムも明らかにしたいと考えていますが、まず彼らの HIF 仮説の重要な要素をテストする必要があります。主に、低酸素反応は幹細胞を維持するために正常な組織で特異的に引き起こされるという考えです.
脊椎動物が支払う代償
オックスフォード大学で低酸素症を専門とする癌研究者であるタミー・ビショップは、疑問を持っています。科学者たちは、実験室の外で酸素が豊富な（有酸素）組織でHIF-2αが高度に発現していることをまだ見ていない、と彼女は言った.さらに、マウスでタンパク質が遺伝子的にノックアウトされた場合、健康上の問題が発生しましたが、幹細胞の品質が損なわれた場合に予想される程度ではありませんでした.スウェーデンのカロリンスカ研究所の生物学者である Randall Johnson は、腫瘍における HIF-2α の活性が正常な組織で起こっていることに対応するという Hammarlund の仮定には問題があることに同意した. 「しかし、重要で斬新なつながりを作ろうとする精神で、彼らがこれらのジャンプを行うことは完全に合理的だと思います」と彼は言いました.
Påhlman と Hammarlund は、HIF-2α と腫瘍形成との関係は、幹細胞の状態を維持する上でのタンパク質の進化的役割に根ざしていると考えています。 「無脊椎動物よりも頻繁に癌を発症する脊椎動物が、有酸素環境で良好に生活する能力に対して支払っている代価は、癌かもしれません」と Hammarlund 氏は述べています。
ポールマンは同意した。 「私は常に、腫瘍は何も発明しないと主張しています」と彼は言いました。 「彼らは、通常の生物学的経路と機能を乗っ取り、成長と生存を促進するあらゆるものに引っ掛かります。」現在、臨床試験では、HIF-2α の阻害が特定の癌の治療に有効であるかどうかをテストしています.
HIF-2α の本来の目的を現代的に証明しているのは癌だけではありません。たとえば、チベット高原の非常に標高の高い場所に住む人々は、HIF-2α をコードする遺伝子に変異があり、タンパク質の機能が低下します。この突然変異はまた、高山病、脳卒中のリスクの増加、妊娠合併症など、低酸素レベルでの生活による有害な健康への影響からチベット人を保護します。 「HIF-2α 表現型は、酸素レベルが常に枯渇している高地では必要性が低いのではないかと思います」と Hammarlund 氏は述べています。
今のところ、Hammarlund と Påhlman のアイデアは、実験的証拠によって実証される必要があります。そして、それらをカンブリア紀の爆発に関するより広範な謎に結びつけるために、研究者は、大気中の酸素の変化が HIF の発生を促進したかどうか、もしそうならどの程度かを決定する必要があります。確かに、それは微妙な関係です。 「低酸素症と幹細胞性との間の関連性に関するこの考えは、酸素と細胞生物学との間の微妙な相互作用のように見えるものを見る新しい方法であり、人々が実際には話していないものです.技術研究所。 「酸素レベルが実際にどの程度重要なのか、そしてなぜそれが重要なのかを私たちがどのように想像するかが重要になる可能性があります。」
訂正:この記事は 3 月 12 日に更新されました。元のテキストでは、ハマールンド以外の研究者がエディアカラ動物相の幹細胞性を調査していると述べていました。そうではありません。 HIF は動物の中で進化したが、最初の動物には現れなかったことを明確にするために文も変更された。高地に住むチベット人集団の変異は、一般的な HIF ではなく、HIF-2α の遺伝子に特異的であることを指摘する文も修正されました。
